(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210630879.2 (22)申请日 2022.06.06 (71)申请人 郑州大学第一附属医院 地址 450000 河南省郑州市二七区建 设东 路1号 (72)发明人 王发展　秦志海　季天骄　姚晓含　 潘龙泽　娄佳　 (74)专利代理 机构 郑州亦鼎知识产权代理事务 所(普通合伙) 41188 专利代理师 张夏谦 (51)Int.Cl. A61K 47/54(2017.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/18(2006.01)A61K 39/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向脾脏的纳米递送载体 (57)摘要 本发明公开了一种靶向脾脏的纳米递送载 体， 其为经过人工修饰的脂质纳米粒， 所述脂质 纳米粒所采用的基础载体材料包括但不限于： Dlin‑MC3‑DMA、 DSPC、 Ch ol、 DMG‑PEG； 所述递送载 体中还包含对所述脂质纳米粒进行修饰的功能 性脂肪酸， 所述功能性脂肪酸同时具备如下生物 学和/或药物特性： 脾脏靶向性； 目标机体自有 性； 降低目标机体代谢细胞摄取所述递送载体的 能力/潜力。 本发明采用硬脂酸修饰纳米脂质粒， 提高了纳米递送载体的脾脏靶向性。 本发明提供 的纳米递送载体显示出良好的廓形， 接近球形， 同时具有良好的贮存稳定性， 可适用于药物(化 药和生物药)的靶向给药系统， 在科研和医药实 用中均具有重要的实际意 义。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 114887071 A 2022.08.12 CN 114887071 A 1.一种靶向脾脏的纳米递送载体， 其 为经过人工修饰的脂质纳米粒， 其特 征在于： 所述脂质纳米粒所采用的基础载体材料包括但不限于： Dlin ‑MC3‑DMA、 DSPC、 Chol、 DMG‑PEG； 所述递送载体 中还包含对所述脂质纳米粒进行修饰的功能性脂肪酸， 所述功能性脂肪 酸同时具备如下生物学和/或药物特性： 脾脏靶向性； 目标机体自有性； 降低目标机体代谢 细胞摄取 所述递送载体的能力/潜力。 2.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述功能性脂肪酸为 硬脂酸和/或其类似物及衍 生物。 3.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体中功能 性脂肪酸的摩尔含量 为10％‑80％。 4.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体采用沉 淀法进行制备， 其中功能性脂肪酸的摩尔含量 为60％‑80％。 5.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体所采用 的基础载体材 料为Dlin‑MC3‑DMA、 DSPC、 Chol和DMG‑PEG的组合物。 6.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体采用沉 淀法进行制备， 其中各组分的摩尔份数为： Dlin ‑MC3‑DMA 13‑20份， DSPC  2.5‑4.1份， Cholesterol 10‑15.6份， DMG ‑PEG 0.3‑0.7份， SA 63‑70份。 7.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体采用沉 淀法进行制备， 其中各组分的摩尔份数为： Dlin ‑MC3‑DMA 15‑18份， DSPC  3.0‑3.6份， Cholesterol 12‑13.6份， DMG ‑PEG 0.45‑0.55份， SA 65‑68份。 8.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体采用沉 淀法进行制备， 其中各组分的摩尔份数为： Dlin ‑MC3‑DMA 16.7份， DSPC  3.3份， Cholesterol 12.8份， DMG ‑PEG 0.50份， SA 66.7份。 9.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体用于递 送以脾脏为靶器官的药物、 抗原、 免疫调节剂、 其 他活性成分， 单一成分或任意组合。 10.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述递送载体靶向 脾脏内的树 突状细胞。 11.根据权利要求1所述的靶向脾脏的纳米递送载体， 其特征在于： 所述目标机体为包 括人体在内的哺乳动物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114887071 A 2一种靶向脾脏的纳米递 送载体 技术领域 [0001]本发明涉及分子药物及其制备技术领域， 尤其涉及靶向药物的递送载体等相关技 术。 背景技术 [0002]脂质纳米粒一般由可电离的脂质， 辅助脂质， 胆固醇， 和聚乙二醇修饰的脂质等组 成。 脂质纳米粒最初主要用于siRNA的递送。 与腺相关病毒和慢病毒等病毒载体相比， 脂质 纳米粒等非病毒 载体具有更优的安全性。 以脂质纳米粒为载体的si RNA药物在2018年被FDA 批准上市， 其给药方式为静脉滴注， 提示脂质纳米粒作为核酸类药物递送载体的安全性和 有效性。 目前， 脂质纳米粒已成为最常用的mRNA疫苗递送载体， 在新型冠状病毒疫苗的开 发 中， 以脂质纳米粒为载体的mRNA疫苗已获批上市， 用于新型冠状病毒的防治。 尽管起步较 晚， 用于肿瘤免疫治疗的mRNA脂质纳米粒疫苗发展迅速， 且已有多项研究进入临床试验阶 段。 脂质纳米粒可保护mRNA免受体内外RNA酶降解， 改善mRNA在体内的递送及DCs等抗原提 呈细胞中的表达。 装载mRNA的脂质纳米粒静脉注射后主要在肝脏表达， mRNA在脾脏等免疫 器官的表达不足限制了 mRNA肿瘤 疫苗的免疫活性， 提示脂质体作为mRNA疫苗递送载体仍需 要进一步改造。 [0003]脾脏是机体最大的外周免疫器官， 具有造血、 贮血和过滤作用， 也是接受抗原刺激 产生免疫应答的场所。 脾内定居着大量淋巴细胞和其他免疫细胞， 抗原进入脾脏之后， 可被 抗原提呈细胞摄取并提呈给T细胞， 诱导T细胞活化和增殖， 产生致敏T淋巴细胞。 淋巴结作 为外周免疫器官， 同样具有过滤和清除异物的作用， 能处理外来异物性抗原产生免疫应答 并被应用于肿瘤免疫治疗领域。 然而， 淋巴结清除癌细胞的能力较低， 且其是针对来自淋巴 液中的抗原产生免疫应答的场所。 与淋巴结不同， 脾脏是针对血液中的抗原产生免疫应答 的场所， 且90％左右的循环血液要经过脾， 脾脏的这种生物学特性使得利用靶向递送技术 将经静脉注射的肿瘤抗原递至脾脏， 通过诱导快速的抗肿瘤 免疫应答， 发挥高效地抗肿瘤 作用成为可能。 [0004]近年来， 研究者开始尝试将抗原至脾脏发挥免疫抗肿瘤作用。 有研究者通过简单 调整阳离子脂质体与mRNA比例将抗原mRNA递送至脾脏发挥疫苗抗肿瘤活性的研究报道， 但 后续无相关的报道， 可能是阳离子脂质 体的毒性及临床实验中疫苗的免疫抗肿瘤效果不 佳。 也有研究者将DNA 递送至脾脏内B细胞发挥预防性的免疫抗肿瘤活性。 此外， 有研究者通 过调整纳米递送载体的粒径， 将蛋白/多肽抗原 递送至脾脏发挥免疫抗肿瘤作用， 尽管有一 定的抗肿瘤效果， 这种策略递送抗原至脾脏的效率不高， 且细胞毒性T淋巴细胞的应答 强度 并不清楚。 发明内容 [0005]本发明要解决的技术问题是提供一种靶向脾脏的纳 米递送载体， 通过对脂质纳 米 粒进行全新设计与调整， 改善其内容物如mRNA等活性药物成分在脾脏的表达， 安全高效的说　明　书 1/7 页 3 CN 114887071 A 3