(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210628156.9 (22)申请日 2022.06.06 (71)申请人 华南师范大学 地址 510006 广东省广州市番禺区外环西 路378号华南师范大学华南先进光电 子研究院 (72)发明人 王耀　麦智健　曾志雯　周国富　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 张建珍 (51)Int.Cl. C07D 519/04(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 213/56(2006.01)C07H 15/252(2006.01) C07H 19/06(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/4406(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 31/475(2006.01) G01N 21/64(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种两亲性小分子前药及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种两亲性小分子前药及其 制备方法和应用， 该两亲性小分子前药由易酸解 的连接基团 连接亲水性 抗癌药物和疏水性荧光探针组成， 其可在水中自 组装形成纳米颗粒， 并被细胞所摄取； 由于以上 连接基团碳氮异构化的作用， 该两亲性小分子前 药无荧光现象， 而当被癌细胞摄取后， 在癌细胞 的低pH环境下连接基团断裂， 释放出荧光探针和 抗癌药物， 从而可实现在癌细胞中选择性地缓慢 分解， 在特定位点释放出药物的同时实现癌细胞 特异性成像的目的， 达到癌症治疗诊疗的效果； 且该具有自发光性质的小分子前药为小分子的 自组装体， 不存在高分子的药物递送载体， 避免 高分子难以在人体中降解的缺陷。 权利要求书1页 说明书11页 附图6页 CN 115010725 A 2022.09.06 CN 115010725 A 1.一种两亲性小分子前 药， 其特征在于， 其结构如通式( Ⅰ)所示： 其中， L1至L4各自独立 地选自氢原子 H、 且R为亲水性抗癌药物； 并 且L1至L4不全为H。 2.根据权利要求1所述的两亲性小分子前 药， 其特征在于， L1至L4中至少一个为H 。 3.根据权利要求1或2所述的两亲性小分子前药， 其特征在于， 所述亲水性抗癌药物选 自来那度胺、 西达 本胺、 阿霉素、 吉西他滨、 长 春新碱中的任一种。 4.权利要求1至3 中任一项所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 包括： 采 用化合物A与亲水性抗癌药物通过缩合反应制得； 所述化合物A的结构式为： 其中， M1、 M2、 M3和M4各自独立地选自 H、‑NH2或‑CHO， 且M1、 M2、 M3和M4不全为H。 5.根据权利要求4所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 所述化合物A采 用化合物A1和化合物A2通过麦克默里偶联反应制备； 所述化合物A1的结构式为 所述化合物A2的结构式为 6.根据权利要求4所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应的 温度控制在80～10 0℃。 7.根据权利要求4所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应在 惰性气氛 下进行。 8.根据权利要求7所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应在 催化剂作用下进行， 所述催化剂选自甲酸、 乙酸、 对甲基苯磺酸、 哌啶中的至少一种。 9.根据权利要求4所述的两亲性小分子前药的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应完 成之后还 包括提纯处理。 10.权利要求1至3中任一项所述的两亲性小分子前药在制备抗癌药物、 或在非疾病诊 断或治疗目的 的肿瘤细胞成像、 或在非疾病诊断或治疗目的 的可视化药物递送中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115010725 A 2一种两亲性小分子 前药及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 尤其是涉及一种两亲性小分子前药及其制备方法和应 用。 背景技术 [0002]癌症药物的作用除了到达目标位点达到病理学治疗的目的之外， 同时可以兼具诊 疗作用。 癌症药物分子在近年来越来越受关注， 治疗诊疗学就是为此诞生的一门新的学科。 典型的兼具诊疗作用的药物递送系统采用如： 脂质体、 聚合物、 胶束、 固体纳米颗粒及抗体 等方式同时包裹药物及造影剂以达到治疗诊疗的目的。 但是， 这些纳米载具体往往不具备 治疗效果且不 易降解， 极易对肾脏或其它器官产生副作用。 发明内容 [0003]本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。 为此， 本发明提出一种两 亲性小分子前 药及其制备 方法和应用。 [0004]本发明的第一方面， 提出了一种两亲性小分子前 药， 其结构如通式( Ⅰ)所示： [0005] [0006]其中， L1至L4各自独立地选自氢原子H、 且R为亲水性抗癌药 物； 并且L1至L4不全为H。 也就是， L1至L4中可均不为H， 或有1个、 2个 或3个为H； 另外， L1、 L2、 L3 和L4可相同或不同。 [0007]根据本发明实施例两亲性小分子前药， 至少 具有以下有益效果： 该两亲性小分子 前药为抗癌药物与荧光探针的 共轭化合物 ， 其具体通过易酸解的 连接基团 连接亲水性抗癌药物和疏水性荧光探针组成， 具备 “疏水材料(荧光探 针)‑连接基团 ‑亲水材料(抗癌药物) ”结构， 其同时具有亲水端和疏水 端， 可在水中自组装形成纳米颗粒， 并被细胞(包括正常细胞和癌细胞)所摄取。 并且， 由于 以上连接基团的碳氮异构化作用， 该小分子前药无明显荧光现象， 而当其被癌细胞所摄取 后， 因癌细胞中溶酶体的pH较低(一般为3.8～4.7)， 以上连接基团可在癌细胞中的低pH环 境下断裂， 释放出荧光探针和抗癌药物， 从而实现在癌细胞中选择性地缓慢分解， 在特定位 点释放出药物的同时兼具实现癌细胞特异性成像和药物释放可视化的目的， 达到癌症治疗 诊疗的效果。 另外， 该具有自发光性质的小分子前药为小分子的自组装体， 不存在高分子的 药物递送载体， 可避免高分子难以在人体中降解的缺陷。说　明　书 1/11 页 3 CN 115010725 A 3