(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210627173.0 (22)申请日 2022.06.06 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114703287 A (43)申请公布日 2022.07.05 (73)专利权人 江苏省肿瘤医院 地址 210000 江苏省南京市百子亭42号 (72)发明人 桂亮　朱滢　章思偲　徐永子　 (74)专利代理 机构 南京行高知识产权代理有限 公司 32404 专利代理师 李晓 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) C12N 15/85(2006.01) C12N 5/10(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 48/00(2006.01) A61P 15/14(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 EP 3260552 A1,2017.12.27 US 2018140 578 A1,2018.0 5.24 WO 2018204764 A1,2018.1 1.08 CN 111328287 A,2020.0 6.23 Zhang BC等.STE EP mediates STI NG ER exit and activati on of signal ing. 《nature immunology》 .2020,第21卷(第8 期),第868页. Rocha等.novel clinical and genetic insight i nto CXorf5 6-associated intellectual disabi lity. 《European journal of human genetics》 .2020,第28卷(第3期),第 367-372页. Abrar l Aljohan i等.upregulati on of cyclin B2 （CCNB2） in breast cancer contributes to the devel opment of lymphovascular i nvasion. 《Am J Cancer Res》 .202 2,第12卷(第2期),第469-489页. 审查员 陶然 (54)发明名称 CXorf56基因在治 疗三阴性乳腺癌中的应用 (57)摘要 本发明公开了CXorf56基因或蛋白在制备治 疗三阴性乳腺癌的药物或三阴性乳腺癌药物增 效剂中的应用。 本发明还公开了过表达CXorf56 基因或敲减C Xorf56基因的重组载体、 重组细胞、 重组蛋白在制备治疗三阴性乳腺癌的药物或其 增效剂中的应用。 本发明首次发现通过敲减 CXorf56基因可以用于增强乳腺癌药物治疗三阴 性乳腺癌中的效果。 同时还发现， 降低C Xorf56基 因的表达与提高KU70基因的表达也可以进一步 增强乳腺癌药物在治疗三阴性乳腺癌中的敏感 性， 从而提高治 疗效果。 权利要求书1页 说明书10页 序列表13页 附图7页 CN 114703287 B 2022.08.12 CN 114703287 B 1.敲减CXorf56基因的重组载体、 重组细胞、 重组蛋白在制备治疗三阴性乳腺癌的药物 增效剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述敲减CXorf56基因的重组载体为 pLKO.1‑puro质粒。 3.敲减CXorf56基因的重组载体和过表达KU70基因的重组载体在制备治疗三阴性乳腺 癌的药物增效剂中的应用。 4.敲减CXorf56基因的重组细胞和过表达KU70基因的重组细胞在制备治疗三阴性乳腺 癌的药物增效剂中的应用。 5.敲减CXorf56基因的重组蛋白和过表达KU70基因的重组蛋白在制备治疗三阴性乳腺 癌的药物增效剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114703287 B 2CXorf56基因在治疗三阴性乳腺癌中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体涉及CXorf5 6基因在治疗三阴性乳腺癌中的应用。 背景技术 [0002]乳腺癌目前已跃居为全球女性癌 症之首， 每年新发病例达到230万， 占所有癌症新 发病例数的11.7%。 依据免疫组化结果， 临床上将乳腺癌大致分为四个亚型， 其中三阴性乳 腺癌 （TNBC） 约占15%， 该亚型侵袭性高、 内脏转移发生早、 进展迅速， 患者生存期短。 由于缺 乏雌、 孕激素受体和HER2表达， TNBC无法从内分泌和抗HER2治疗中获益， 可及的治疗手段有 限， 预后最差。 近年来， 越来越多的研究发现BRCA1基因是TNBC治疗中重要的分子靶点， PARP 抑制剂为B RCA1突变TNBC的治疗带来突破性进展。 然而， 在TNBC中， 仅有10 ‑20%的患者携带 有BRCA1突变， 低突变率导致了PARP抑制剂使用的局限性； 即便存在BRCA1突变， TNBC对PARP 抑制剂耐药比例依然较高， 药物有效持续时间短， 这导致PARP抑制剂使用受限。 因此我们希 望进一步寻找TNBC中PARP抑制剂疗效增敏的方法。 通过既往的研 究， 我们认为调控同源重 组/非同源末端连接 （HR/NHEJ） 途径是增敏PARP抑制剂最有前景的方向之一： 拮抗HR/NHEJ 途径中的关键分子从而诱导肿瘤细胞HR缺陷、 促进NHEJ修复， 产生 “类BRCA1突变 ”样作用， 继而将这一机制与PARP抑制剂联合， 不但可以提高治疗敏感性， 还拓展了PARP抑制剂在非 BRCA1突变的TNBC中应用的可能性。 [0003]CXorf56 （染色体X开放阅读框56基因） 是一种新型蛋白， 定位于X染色体长臂2区4 带 （Xq24） ， 由7个外显子组成， 在多个物种中高度 保守。 Annemieke等人曾报道CXorf56参与 了X‑连锁智力障碍； 在 小鼠胚胎中也 发现它与 异常的中脑 ‑后脑边界形态、 前脑减小和发育 迟缓有关， 提示CXorf56可能在大脑发育中发挥作用。 除此之外， 目前对该基因的功能知之 甚少， 尚未有关于CXorf56与癌症的相关报道。 迄今为止， 我们 仍不清楚在乳腺癌中是否还 存在其他关键性分子参与了PARP抑制剂治疗敏感性的调控， 以及调控的具体机制。 发明内容 [0004]发明目的： 在前期研究中， 我们发现CXorf56基因的新功能， 并已初步证实其在 TNBC中参与调控HR/NHEJ的修复效率。 本发明通过进一步探索， 明确CXorf56的具体作用机 制， 评估拮抗CXorf56对PARP抑制剂的疗效增敏作用、 拓展PARP抑制剂获益人群的可行性。 出乎意料地， PARP抑制剂与诱导肿瘤细胞HR缺陷、 促进NHEJ修复的关键基因相结合， 不仅可 以克服其耐药， 还能够拓展PARP抑制剂在 临床的应用。 因此我们认为， HR/NHEJ调控通路是 目前最具潜力的研究方向之一。 [0005]本发明还进一步发现KU70与CXorf56能共同用于增强奥拉帕尼在治疗三阴性乳腺 癌中的敏感性， 从而提高治疗效果。 [0006]技术方案： 为了解决上述技术问题， 本发明提供了CXorf56基因或蛋白在制备治疗 三阴性乳腺癌的药物或其药物增效剂中的应用。 [0007]本发明内容还包括过表达CXorf56基因或敲减CXorf56基因的重组载体、 重组细说　明　书 1/10 页 3 CN 114703287 B 3