(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210629002.1 (22)申请日 2022.06.06 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市 鼓楼区童家巷 24号 (72)发明人 江峰　王荣　陆园园　丁启帆　 张春花　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 竞存　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07D 403/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种查尔酮吩嗪杂化分子及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种查尔酮吩嗪杂化分子及 其应用， 特别是作为铁死亡诱导剂在抗脑胶质瘤 中的应用。 本发明通过CuAAC点击反应合成了一 系列新型的含有 查尔酮骨架的吩嗪类化合物(C1 ～C13)。 部分化合物在体外对U87 ‑MG细胞具有选 择性细胞毒作用， 其中化合物C4的抗增殖活性最 强。 通过转录、 脂质过氧化和脂质ROS检测证实化 合物C4可以诱导U87 ‑MG细胞铁死亡。 转录 结果表 明， 溶质载体家族7成员11(SLC7A11)表达上调， 而GPX4和铁蛋白重链1(FTH1)表达下调。 免疫印 迹分析显示， 化合物C4处理后， 铁蛋白明显降解。 本发明提出了一种新的细胞铁死亡诱导剂， 也为 脑胶质瘤的治 疗提供了一种新的思路和方法。 权利要求书1页 说明书17页 附图4页 CN 114890993 A 2022.08.12 CN 114890993 A 1.一种查尔酮吩嗪杂化分子， 其特征在于， 所述查尔酮吩嗪杂化分子为式( Ⅰ)所示化合 物： 2.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包括权利要求1所述的查尔酮吩嗪杂 化分子。 3.权利要求1所述的查尔酮吩嗪杂化分子或权利要求2所述的药物组合物在制备肿瘤 细胞铁死 亡诱导剂中的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤 细胞为脑胶质瘤 细胞； 优选的， 所述肿瘤 细胞为人脑星形胶质母细胞瘤 细胞； 进一步优选的， 所述肿瘤 细胞为人脑星形胶质母细胞瘤 细胞U87‑MG。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述铁死亡诱导剂能够上调肿瘤细胞 SLC7A11基因和HOMX ‑1基因表达和/或下调GPX4基因和FTH基因表达 。 6.权利要求1所述的查尔酮吩嗪杂化分子或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗 肿瘤的药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为脑胶质瘤和/或乳腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114890993 A 2一种查尔酮吩嗪杂化分子及其应用 技术领域 [0001]本发明属于医学技术领域。 更具体地， 本发明涉及一种查尔酮吩嗪杂化分子及其 应用。 背景技术 [0002]吩嗪类化合物是一大类天然含氮杂环化合物， 是具有氧化还原活性的微生物的次 生代谢产物。 在我们以前的研究中， 从海洋放线菌BM ‑17中分离到了一个新的天然产物N ‑ (2‑羟基苯基) ‑2‑吩嗪胺(结构式为： )， 它对几种癌细胞具有中等的 细胞毒活性。 随后， 我们试图将不同类型的药效团引入天然吩嗪骨架， 以构建不同的天然产 物化合物库。 [0003]最近， 基于迈克尔受体的结构在药物发现领域被广泛用作有效的药效载体。 异甘 草素(Isoliquiritigenin， 结构式为： )是一种典型的查尔酮类天然 产物， 也是一种潜在的迈克尔受体， 含有一个亲电体， 通常具有生物活性， 能参与调节细胞 中的许多信号通路。 当将含有迈克尔受体的骨架与天然化合物骨架相结合来产生新型杂化 分子时， 将极大地增加发现具有临床潜力的针对各种疾病的新药的可能性。 此外， 基于 分子 杂化策略， 我们设计、 合成和筛 选了几个吩嗪杂化分子作为 抗肿瘤药物。 [0004]脑胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统肿瘤， 约占所有原发颅内肿瘤的81％。 胶 质母细胞瘤(GBM)是新诊断的脑胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤， 具有病程短、 死亡率高等特 点。 虽然脑胶质瘤的发病率(4.67 ‑5.73/10万人)低于许多其他系统性肿瘤， 但脑胶质瘤生 长迅速， 并侵袭肿瘤周围重要的生命调节中心。 即使 是接受化疗和放疗的患者， 中位生存期 也只有7至15个月， 确诊患者的5年生存期仅为0.05％至4.7％。 此外， 目前的治疗 方法对GBM 的治疗效果不好， 与其他系统肿瘤相比预后较差。 最大限度的手术切除、 放射治疗和化疗仍 是脑胶质瘤的主要治疗方法。 尽管开发了新的临床治疗方法， 但治疗脑胶质瘤仍然面临许 多挑战。 因此， 迫切需要寻找一种合 适而有效的脑胶质瘤治疗方法。 [0005]铁死亡是2012年被报道的一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式， 作为一种新的 细胞死亡形式， 其特征是亚铁离子蓄积和脂质过氧化导致产生更多的ROS， 并引发细胞死 亡。 溶质载体家族 7成员11(SLC7A11)和GPX4是转运L ‑半胱氨酸和减少脂质过氧化以抑制脂 质ROS的两个关键酶。 铁(一种氧化还原活性金属)水平的升高在铁死亡的诱发过程中起着 至关重要的作用。 铁蛋白的降解释放出大量的铁离子， 造成铁过载。 近年来， 许多研究表明 铁死亡与铁蛋白的选择性降解有关， 铁蛋白重链1(FTH1)也被认为与铁蛋白释放细胞内游 离铁有关。 核受体辅活化子4(NCOA4)通过选择性地结合FTH1并将其传递到溶酶体来介导铁 蛋白的降解。 众所周知， 有一些化合物被报道 为铁死亡诱导剂， 如Sorafennib,Lanperisome说　明　书 1/17 页 3 CN 114890993 A 3