(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210630523.9 (22)申请日 2022.06.06 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 程卯生　王健　王明星　许晓燕　 张志昊　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. C07D 235/18(2006.01) C07D 401/06(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 403/06(2006.01)C07D 471/04(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 芳香六元环并咪唑类衍生物及其制备方法 和应用 (57)摘要 芳香六元环并咪唑类衍生物及其制备方法 和应用， 属于药物合成领域， 具体涉及通式(I)所 示的芳香六元环并咪唑类衍生物及其制备方法， 同时其作为LSD1抑制剂的应用。 本发明提供的化 合物在体外酶水平表现出较好的活性， 区别于 现 有的反苯基环丙胺母核结构的不可逆抑制剂， 本 发明为LSD1抑制剂研究领域， 提供了新骨架化合 物。 本发明所采用的合成路线原料价廉易得， 所 用试剂为 常用试剂， 反应条件温和， 后处理简单， 可高效制备该类型化合物。 本发 明提供的化合物 可单独或联合用药， 作为赖氨酸特异性脱甲基 酶‑1抑制剂， 用于多种肿瘤疾病的治 疗。 权利要求书5页 说明书29页 CN 114853680 A 2022.08.05 CN 114853680 A 1.一种芳香六元环并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述芳香 六元环并咪唑类衍 生物结构通式为； 其中： W， X各自独立 地为C或N， 且其中一个为C时， 另一个只能为 N； R1和R2各自独立地选 自芳基、 杂芳基、 环烷基、 烷基、 杂环基、 环烷基烷基、 杂环基烷基、 芳烷基、 杂芳基烷基； 其中， 所述的芳基、 杂芳基、 环 烷基、 烷基、 杂环基、 环 烷基烷基、 杂环基 烷基、 芳烷基、 杂芳基、 烷基可含有一个或多个取代基； R3为‑CH2‑、 羰基或硫代羰基； R4为被取代的N‑杂环基、 被 取代的‑N(H)‑杂环基烷基、 被 取代的‑N(Me)‑杂环基烷基或 ‑ N(R5)2； R5选自氢、 C1～C7脂肪伯胺、 C1～C7脂肪仲胺、 C1～C7脂肪叔胺， 优选为丙胺、 N ‑甲基丙 胺或N,N‑二甲基丙胺。 2.根据权利要求1所述的芳香六元环并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐， 其特 征在于， 所述 通式(I)中R4为‑N(R5)2时， R5为以下结构中任一种： 3.根据权利要求1所述的芳香六元环并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐， 其特 征在于， 所示 芳香六元环并咪唑类衍 生物为以下46个化 合物中任一种： N‑(2‑氨基乙基) ‑2‑(4‑氰基苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 4‑(5‑(3‑甲基哌啶 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 4‑(5‑(吗啉‑4‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 4‑(5‑(3‑氨基哌啶 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 N‑(3‑氨基丙基) ‑2‑(4‑氰基苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑4‑基甲基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑3‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 4‑(5‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑4‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(吡咯烷‑3‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 4‑(5‑(4‑甲基哌啶 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 4‑(5‑(2‑甲基哌啶 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114853680 A 22‑(4‑氰基苯基) ‑N,N‑二甲基‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑甲基‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(2‑(甲基氨基)乙基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 (R)‑2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(吡咯烷‑3‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 (R)‑2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑3‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 (R)‑4‑(5‑(2‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 (S)‑4‑(5‑(2‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 4‑(5‑(2‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 N‑(6‑氨基己基) ‑2‑(4‑氰基苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑甲基‑N‑(2‑(甲基氨基)乙基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑ 甲酰胺 N‑(4‑氨基丁基) ‑2‑(4‑氰基苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑甲基‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 (S)‑4‑(5‑(3‑氨基吡咯烷 ‑1‑羰基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑2‑基)苯甲腈 (R)‑2‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(吡咯烷‑3‑基)‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑2‑(4‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑N‑甲基‑2‑(4‑硝基苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑甲酰胺 2‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑N‑(2‑氨基乙基) ‑N‑甲基‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑ 甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑N‑甲基‑1‑(对甲苯基) ‑2‑(4‑(三氟甲基)苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑5‑ 甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑N‑甲基‑2‑(4‑(甲基磺酰基)苯基) ‑1‑(对甲苯基) ‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑ 5‑甲酰胺 4‑(6‑(哌嗪‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 3‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑4‑基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺 4‑(6‑(4‑氨基哌啶 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 N‑(4‑氨基丁基) ‑3‑(4‑氰基苯基) ‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺 N‑(2‑氨基乙基) ‑3‑(4‑氰基苯基) ‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺 4‑(6‑(3‑氨基哌啶 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 3‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑4‑基甲基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺 3‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(哌啶‑3‑基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺 (R)‑4‑(6‑(3‑氨基吡咯烷 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 3‑(4‑氰基苯基) ‑N‑(2‑(甲基氨基)乙基) ‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰 胺 (R)‑4‑(6‑(2‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 (S)‑4‑(6‑(2‑甲基哌嗪 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 4‑(6‑(4‑甲基哌啶 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 4‑(6‑(2‑甲基哌啶 ‑1‑羰基)‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑3‑基)苯甲腈 3‑(4‑氰基苯基) ‑N‑甲基‑2‑(对甲苯基)咪唑并[1,2 ‑a]吡啶‑6‑甲酰胺。权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 114853680 A 3