(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210636282.9 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 北京大学第一医院 地址 100034 北京市西城区西什库大街8 号， 北京大 学第一医院 (72)发明人 张宁　杨慧　程景辉　庄昊　 (74)专利代理 机构 北京国林贸知识产权代理有 限公司 1 1001 专利代理师 李瑾　李连生 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 阿帕替尼药敏 标记物及其相关试剂的应用 (57)摘要 本发明公开了一种阿帕替尼药敏标记物及 其相关试剂应用。 所述阿帕替尼药敏标记物为阿 帕替尼耐药标记物或者阿帕替尼敏感标记物， 所 述阿帕替尼耐药标记物为IL1B、 RHOH、 EGR1、 RPL14、 RNF39、 METTL12、 HSPA6、 PDE 4D、 PCDHGB2一 组标记物中任一种或几种， 所述阿帕替尼敏感标 记物为HAAO。 上述阿帕替尼药敏标记物可用于 预 测阿帕替尼的药效。 通过对肝癌患者组织转录组 测序 ， 或通过PCR、 基因芯片、 组织芯片、 NanoString技术、 免疫组化的方法检测相关分子 的表达， 可为阿帕替尼的用药与肝癌的精准治疗 提供线索。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115125303 A 2022.09.30 CN 115125303 A 1.一种阿帕替尼药敏标记物， 其特征在于： 所述阿帕替尼药敏标记物为阿帕替尼耐药 标记物或者阿帕替尼敏感标记物； 阿帕替尼耐药标记物为IL1B、 RHOH、 EGR1、 RPL14、 RNF39、 METTL12、 HSPA6、 PDE4D、 PCDHGB2一组标记物中任一种或几种， 所述阿帕替尼敏感标记物为 HAAO。 2.根据权利 要求1所述的阿帕替尼药敏标记物， 其特征在于： 为RNA或其逆转录的cDNA， 或蛋白。 3.权利要求1所述阿帕替尼药 敏标记物在非治疗目的阿帕替尼用药研究中的应用。 4.检测权利要求1中所述阿帕替尼药敏标记物表达量的定量试剂在制备阿帕替尼药敏 检测试剂的应用， 所述药 敏检测为耐药性检测或药物敏感性检测。 5.根据权利要求4所述的应用， 检测的样本为肝癌组织样本， 所述定量试剂为转录组测 序试剂、 PCR、 基因芯片、 组织芯片、 Nan oString技术、 免疫组化试剂中任意 一种。 6.一种阿帕替尼药敏评估试剂 盒， 其特征在于： 包含检测权利要求1中所述阿帕替尼药 敏标记物表达量的定量试剂， 所述药 敏评估为耐药性评估或药物敏感性评估。 7.一种原发性 肝癌的阿帕替尼药 敏分析系统， 其特 征在于， 包括： 靶点表达量检测装置： 用于检测样本 中权利要求1所述阿帕替尼药敏标记物的表达量； 所述样本为患者 肝癌组织； 药敏分析装置： 基于阿帕替尼药 敏性标记 物的表达量， 确定肝癌的用药效果； 结果输出装置： 用于输出药敏分析装置分析得到的结果， 所述药敏分析为耐药性分析 或敏感性分析。 8.一种治疗肝癌的药物 组合物， 其特征在于： 包含阿帕替尼及权利要求1所述阿帕替尼 药敏标记物的抑制剂或促进剂。 9.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含阿帕替尼及权利要 求1所述阿帕替尼药 敏标记物的抑制剂， 所述阿帕替尼药 敏标记物为阿帕替尼耐药 标记物。 10.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含阿帕替尼及权利 要求1所述阿帕替尼药敏标记物的促进剂， 所述阿帕替尼药敏标记物为阿帕替尼敏感标记 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115125303 A 2阿帕替尼药 敏标记物及其相关试剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 尤其涉及肿瘤领域， 具体为一种阿帕替尼 药敏标 记物及其相关试剂应用。 背景技术 [0002]原发性肝癌在我国目前常见恶性肿瘤中， 发病率排第四位， 死亡率排第二位， 严重 的威胁我国人民的生命和健康。 肝癌早期患者， 手术切除和肝移植等治疗可以有效地提高 肝癌患者的治愈率和生存预后。 然而由于肝癌起病隐匿， 早期症状缺乏特异 性， 很多患者被 诊断为肝癌时， 就已经处于中期或晚期。 长期以来， 由于药物治疗方案少， 而且临床有效率 低， 中晚期肝癌普遍显示预后差、 生存率低。 [0003]阿帕替尼(艾坦)是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成 靶向药物， 也是 晚期胃癌标准化疗失败后， 明显延长生存期的单药。 2020年12月 ， 获批用于 既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。 阿帕替尼的靶点 包括VEGFR ‑1， 2， 3、 PDGFR ‑β、 C‑KIT、 FGFR1、 FLT3。 阿帕替尼作为肝癌的二线治疗药物， 临床 有效率仅为10％左右， 大部分人群并不适用， 出现了很多无效治疗现象。 因此， 亟需补充阿 帕替尼的药 敏分子分型 方案， 提高肝癌治疗 疗效。 发明内容 [0004]为了克服现有技术的问题， 本发明的第一个目的在于提供一种阿帕替尼药敏标记 物， 采用其可对阿帕替尼耐药及敏感人群进 行提示， 为肝癌精准治疗提供依据。 本发明的第 二个目的提出阿帕替尼药敏标记物在非治疗目的的阿帕替尼用药研究中的应用。 本发明的 第三个目的是， 提供该阿帕替尼药敏标记物相关试剂的一些应用， 该标记物的相关试剂包 括： 检测其表达的定量试剂、 抑制剂、 促进剂等， 这些相关试剂的应用能够填补肝癌精准诊 疗领域的空白。 [0005]本发明的目的是这样实现的： [0006]本发明的第一方面： 发现一组基因耐药标记物为IL1B、 RHOH、 EGR1、 RPL14、 RNF39、 METTL12、 HSPA6、 PDE4D、 PCDHGB2的高表达与阿帕替尼耐药相关。 发现基因HAAO对阿帕替尼 作用敏感。 因此这些基因表达能够作为指导原发性肝癌治疗的潜在药敏生物标记物。 即本 发明提供了一种阿帕替尼药敏标记物， 为阿帕替尼耐药标记物或者阿帕替尼敏感标记物； 所述阿帕替尼耐药标记物为IL1B、 RHOH、 EGR1、 RPL14、 RNF39、 METTL12、 HSPA6、 PDE4D、 PCDHGB2的一组标记物中任意一种或几种； 所述阿帕替尼敏感标记物 为HAAO。 所述阿帕替尼 药敏标记物为RNA或其逆转录的cDNA， 或蛋白。 [0007]具体筛选过程为： [0008]本发明收集了多例原发性肝癌患者的手术标本， 多点取样， 通过三维培养的方法， 成功建立了涵盖数百个位点的肝癌类器官生物库。 团队通过苏木精 ‑伊红(Hematoxylin ‑ Eosin， HE)染色， 证实类器官保留了患者的病理学特征。 通过对类器官和对应的患者标本的说　明　书 1/5 页 3 CN 115125303 A 3