(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210636264.0 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 北京大学第一医院 地址 100034 北京市西城区西什库大街8 号， 北京大 学第一医院 (72)发明人 张宁　杨慧　程景辉　庄昊　 (74)专利代理 机构 北京国林贸知识产权代理有 限公司 1 1001 专利代理师 李瑾　李连生 (51)Int.Cl. C12Q 1/6876(2018.01) C12Q 1/6886(2018.01) C12Q 1/02(2006.01) G01N 33/574(2006.01) A61K 31/44(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G16B 25/10(2019.01) G16B 25/20(2019.01) G16B 30/00(2019.01) (54)发明名称 瑞戈非尼药敏 标记物及其相关试剂的应用 (57)摘要 本发明公开了一种瑞戈非尼药敏标记物及 其相关试剂应用。 所述瑞戈非尼药敏标记物为瑞 戈非尼耐药标记物或者瑞戈非尼敏感标记物， 所 述瑞戈非尼耐药标记物为RPL39、 KIF9、 GPC2、 NKPD1、 PNMAL1、 ATP1A3、 OSR2、 ADCYAP1R1、 WDR86 一组标记物中任一种或几种， 所述瑞戈非尼敏 感 标记物为TMPRSS6、 ENTPD8、 CCDC159中任意一种 或几种。 上述瑞戈非尼药敏标记物可用于预测瑞 戈非尼的药效。 通过对肝癌患者组织转录组测 序， 或通过PCR、 基因芯片、 组织芯片、 NanoString 技术、 免疫组化的方法检测相关分子的表达， 可 为瑞戈非尼的用药与肝癌的精准治 疗提供线索。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115125296 A 2022.09.30 CN 115125296 A 1.一种瑞戈非尼药敏标记物， 其特征在于： 所述瑞戈非尼药敏标记物为瑞戈非尼耐药 标记物或者瑞戈非尼敏感标记物； 瑞戈非尼耐药标记物为RPL39、 KIF9、 GPC2、 NKPD1、 PNMAL1、 ATP1A3、 OSR2、 ADCYAP1R1、 WDR86一组标记物中任一种或 几种， 所述瑞戈非尼敏感标 记物为TMPRS S6、 ENTPD8、 CCDC159中任意 一种或几种。 2.根据权利 要求1所述的瑞戈非尼药敏标记物， 其特征在于： 为RNA或其逆转录的cDNA， 或蛋白。 3.权利要求1所述瑞戈非尼药 敏标记物在非治疗目的瑞戈非尼用药研究中的应用。 4.检测权利要求1中所述瑞戈非尼药敏标记物表达量的定量试剂在制备瑞戈非尼药敏 检测试剂的应用， 所述药 敏检测为耐药性检测或药物敏感性检测。 5.根据权利要求4所述的应用， 检测的样本为肝癌组织样本， 所述定量试剂为转录组测 序试剂、 PCR、 基因芯片、 组织芯片、 Nan oString技术、 免疫组化试剂中任意 一种。 6.一种瑞戈非尼药敏评估试剂 盒， 其特征在于： 包含检测权利要求1中所述瑞戈非尼药 敏标记物表达量的定量试剂， 所述药 敏评估为耐药性评估或药物敏感性评估。 7.一种原发性 肝癌的瑞戈非尼药 敏分析系统， 其特 征在于， 包括： 靶点表达量检测装置： 用于检测样本 中权利要求1所述瑞戈非尼药敏标记物的表达量； 所述样本为患者 肝癌组织； 药敏分析装置： 基于瑞戈非尼药 敏性标记 物的表达量， 确定肝癌的用药效果； 结果输出装置： 用于输出药敏分析装置分析得到的结果， 所述药敏分析为耐药性分析 或敏感性分析。 8.一种治疗肝癌的药物 组合物， 其特征在于： 包含瑞戈非尼及权利要求1所述瑞戈非尼 药敏标记物的抑制剂或促进剂。 9.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含瑞戈非尼及权利要 求1所述瑞戈非尼药 敏标记物的抑制剂， 所述瑞戈非尼药 敏标记物为瑞戈非尼耐药 标记物。 10.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含瑞戈非尼及权利 要求1所述瑞戈非尼药敏标记物的促进剂， 所述瑞戈非尼药敏标记物为瑞戈非尼敏感标记 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115125296 A 2瑞戈非尼药 敏标记物及其相关试剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 尤其涉及肿瘤领域， 具体为一种瑞戈非尼 药敏标 记物及其相关试剂应用。 背景技术 [0002]原发性肝癌在我国目前常见恶性肿瘤中， 发病率排第四位， 死亡率排第二位， 严重 威胁我国人民生命和健康。 肝癌早期患者(巴塞罗纳0期A期)， 手术切除和肝移植等治疗可 以有效地提高肝癌患者的治愈率和 生存预后。 然而由于肝癌起病隐匿， 早期症状缺 乏特异 性， 很多患者被诊断为肝癌时， 就已经 处于中期或晚期 。 长期以来， 由于药物治疗方案少， 而 且临床有效率低， 中晚期肝癌普遍显示预后差、 生存率低。 [0003]瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂， 可抑制VEGFR ‑1， 2， 3、 TIE ‑2、 BRAF、 KIT、 RET、 PDGFR和FGFR， 其结构与索拉非尼相似。 瑞 戈非尼获得FDA批准用于治疗接受过索 拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 研究表明， 索拉非尼 ‑瑞戈非尼序贯治疗可以有限延长患者总 体生存时间。 瑞戈非尼作为肝癌治疗的二线 药物， 尽管一定程度可以提升肝癌的治疗效果， 但其临床有效率有限， 仅为11％， 而且大部分人群并不适用， 出现了很多无效治疗现象。 因 此， 亟需补充瑞戈非尼的药 敏分子分型 方案， 提高肝癌治疗 疗效。 发明内容 [0004]为了克服现有技术的问题， 本发明的第一个目的在于提供一种瑞戈非尼药敏标记 物， 采用其可对瑞戈非尼耐药及敏感人群进 行提示， 为肝癌精准治疗提供依据。 本发明的第 二个目的提出瑞戈非尼药敏标记物在非治疗目的的瑞戈非尼用药研究中的应用。 本发明的 第三个目的是提供该瑞戈非尼药敏标记物相关试剂的一些应用， 该标记物的相关试剂包 括： 检测其表达的定量试剂、 抑制剂、 促进剂等， 这些相关试剂的应用能够填补肝癌精准诊 疗领域的空白。 [0005]本发明的目的是这样实现的： [0006]本发明的第一方面： 发现一组基因耐药标记物为RPL39、 KIF9、 GPC2、 NKPD1、 PNMAL1、 ATP1A 3、 OSR2、 ADCYAP1R1、 WDR86的高表 达与瑞戈非尼耐药相关。 发现基因TMPRSS6、 ENTPD8、 CCDC159对瑞戈非尼作用敏感。 因此这些基因表达能够作为指导原发性肝癌治疗的 潜在药敏生物标记物。 即本发明提供了一种瑞戈非尼药敏标记物， 为瑞戈非尼耐药标记物 或者瑞戈非尼敏感标记物； 所述瑞戈非尼耐药标记物为RPL39、 KIF9、 GPC2、 NKPD1、 PNMAL1、 ATP1A3、 OSR2、 ADCYAP1R1、 WDR86的一组标记物中任意一种或几种； 所述瑞戈非尼敏感标记 物为TMPRSS6、 ENTPD8、 CCDC159中任意一种或几种。 所述瑞 戈非尼药敏标记物为RNA或其逆 转录的cDNA， 或蛋白。 [0007]具体筛选过程为： [0008]本发明收集了多例原发性肝癌患者的手术标本， 多点取样， 通过三维培养的方法， 成功建立涵盖数百个位点的肝癌类器官生物库。 团队通过苏木精 ‑伊红(Hematoxylin ‑说　明　书 1/5 页 3 CN 115125296 A 3