(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210636398.2 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 北京大学 地址 100871 北京市海淀区颐和园路5号 申请人 北京大学人民医院 (72)发明人 孙露洋　何林　于诗淼　路瑾　 窦雪琳　 (74)专利代理 机构 北京国林贸知识产权代理有 限公司 1 1001 专利代理师 李瑾　李连生 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/573(2006.01)A61K 31/454(2006.01) A61K 31/573(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 RPN11标记物在检测骨髓瘤及其患病风险、 预后分析及治 疗药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了RPN11标记物在检测骨髓瘤及 其患病风险、 分子分型、 预后分析及治疗药物中 的应用， 包括： 一种用于检测焖燃型骨髓瘤及多 发性骨髓瘤及其患病风险、 多发性骨髓瘤患者的 分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测 多发性骨髓瘤患者对硼替佐米治疗反应性的检 测试剂及试剂盒， 以及一种用于治疗耐药t(4； 14)易位多发性骨髓瘤的药物组合物。 特别是将 RPN11和组蛋白甲基转移酶MMSET组合使用， 使得 检测性能更灵敏、 更准确， 避免了患者存在基因 型与病情发展预判不匹配的情况， 能够有效预测 t(4； 14)易位的MM患者总生存期和预后情况。 并 且， 药物组合物具有协同作用， 有效促进t(4； 14) 易位多发性骨髓瘤细胞凋亡。 权利要求书1页 说明书6页 序列表2页 附图4页 CN 114959036 A 2022.08.30 CN 114959036 A 1.一种用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发性骨髓瘤患者的分 子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替佐米治疗反应性的 检测试剂， 其特 征在于， 所述检测试剂包括： (1)RPN11的特异性结合分子和/或RPN1 1的特异性 抗体； (2)特异性扩增RPN1 1的mRNA或RPN1 1的cDNA的引物或引物对、 探针或芯片。 2.根据权利要求1所述的用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发 性骨髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替 佐米治疗反应性的检测试剂， 其特征在于， 所述检测试剂同时包含MMSET的特异性抗体和 / 或MMSET的特异性结合分子 。 3.根据权利要求1所述的用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发 性骨髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替 佐米治疗反应性的检测试剂， 其特征在于， 所述检测试剂同时包含特异性扩增MMSET  mRNA 或MMSET cDNA的引物或引物对、 探针或芯片。 4.一种用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发性骨髓瘤患者的分 子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替佐米治疗反应性的 试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒含有检测RPN11基因、 RPN11的mRNA、 RPN11的cDNA、 RPN11表 达蛋白之一或其组合。 5.根据权利要求4所述的用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发 性骨髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替 佐米治疗反应性的试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒同时含有MMSET基因、 MMSET的mRNA、 MMSET的cDNA、 M MSET表达蛋白之一或其组合。 6.根据权利要求4所述的用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发 性骨髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替 佐米治疗反应性的试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒还含有RPN11基因、 RPN11的mRNA、 RPN11 的cDNA、 RPN1 1表达蛋白之一或其组合作为对照品或质控品。 7.根据权利要求4所述的用于检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发 性骨髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓瘤患者的预后分析、 预测多发性骨髓瘤患者对硼替 佐米治疗反应性的试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒同时含有MMSET基因、 MMSET的mRNA、 MMSET的cDNA、 M MSET表达蛋白之一或其组合作为对照品或质控品。 8.一种用于治疗耐药t(4； 14)易位多发性骨髓瘤的药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包 含RPN11的抑制剂。 9.根据权利 要求8所述的用于治疗耐药t(4； 14)易位多发性骨髓瘤的药物 组合物， 其特 征在于， 所述RPN1 1的抑制剂为中和性 抗体、 小分子化 合物、 反义核酸的之一或其组合。 10.根据权利要求8所述的用于治疗耐药t(4； 14)易位多发性骨髓瘤的药物组合物， 其 特征在于， 所述RPN1 1的抑制剂为小分子抑制剂Capzimi n。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114959036 A 2RPN11标记物在检测骨髓瘤及其患病风险、 预后分析及治疗药 物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于多发性骨髓瘤的诊疗领域， 特别涉及RPN11标记物在检测骨髓瘤及其 患病风险、 分子分型、 预后分析及治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]多发性骨髓瘤(MM)是仅次于淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤， 其主要临床特征 为血液中的浆细胞在骨髓内克隆性恶性增生性疾病， 约占血液系统恶性肿瘤的10％。 2021 年美国癌症协会发表的 《2020年癌症数据报告》 显示： MM的年新发病例为176404例， 占所有 新发肿瘤病例的0.9％； 年新发死亡病例为117077例， 占所有新发死亡肿瘤病例的1.2％。 MM 在我国目前发病率也呈现逐年上升的趋势， 并且与欧美 国家相比， 我国的中位发病年龄明 显早于西方国家。 目前模型认为， MM从临床意义不明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)发展 为焖燃型骨髓瘤(S MM)， 最后发展为有症状的多发性骨髓瘤(MM)， 最 终发展为浆细胞白血病 (PML)。 [0003]多发性骨髓瘤是一种具有高度异质性的恶性浆细胞疾病， 在过去的几年里， 随着 新药的出现患者的生存已得到极大 的改善， 但在分子分型及预后评估方面仍面临挑战。 现 有研究表明， 几乎所有MM病例都有细胞遗传学的异常， 表现为IgH基因的增强子易位形成 融 合基因、 超二倍体和亚二倍体核 型， 以位于14号染色体的IgH基因增强子发生易位为主。 IgH 基因增强子可与不同染色体发生易位融合， 其中t(4； 14)属 于高危基因型， 患者约占15％ ‑ 20％。 t(4； 14)是4号染色体基因FGFR/MMSET与IgH基因的增强子融合， 在此类患者中， 组蛋 白甲基转移酶MMSET均会出现异常高表达。 目前MM患者的治疗方案及预后评估主要依赖于 IgH基因增强子易位的基因分型来确定， 但约20％的患者存在基因型与病情发展预判不匹 配的情况， 目前缺乏一类能够 有效预测t(4； 14)易位的MM患者总生存期和预后的标志物， 同 时也缺少一种独立于IgH基因增强子易 位， 能够有效提 示预后和治疗方案的分子分型 方案。 [0004]同时， 近年来， 以硼替唑咪为代表的针对20S蛋白酶体的抑制剂显著改善了MM患者 的总体生存率。 然而， 在治疗过程中， 蛋白酶体抑制剂药物仍会引起血小板减少、 胃肠疾病 和周围神经病变等严重副作用， 克服硼替唑咪治疗的毒性和耐药性是MM患者治疗方面的难 题， 特别是对于t(4； 14)易位多发性骨髓瘤的患者， 且目前也尚缺乏能够有效预测MM患者对 硼替唑咪治疗反应性的标志 物。 发明内容 [0005]本发明的目的在于为检测焖燃型骨髓瘤及多发性骨髓瘤及其患病风险、 多发性骨 髓瘤患者的分子分型、 多发性骨髓(尤其是伴有t(4； 14)易位)瘤患者的预后分析、 预测多发 性骨髓瘤患者对硼替佐米治疗反应性提供检测试剂和试剂盒， 且为t(4； 14)易位多发性骨 髓瘤的治疗提供新的药物组合。 本发明的 “RPN11”是指包含Gene  ID No.10213所对应的核 苷酸序列及相应编码序列NP_005796.1所示的蛋白， 以及在原核及真核系统中纯化得到的说　明　书 1/6 页 3 CN 114959036 A 3