(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210632103.4 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 安庆师范大学 地址 246011 安徽省安庆市菱湖南路128号 (72)发明人 程旭　冯佩　胡婷　 (74)专利代理 机构 西安铭泽知识产权代理事务 所(普通合伙) 61223 专利代理师 崔瑞迎 (51)Int.Cl. A61K 31/69(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 31/282(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/355(2006.01) A61K 31/196(2006.01)A61P 35/00(2006.01) C07F 5/02(2006.01) (54)发明名称 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制 备方法、 应用 (57)摘要 本发明属于药理学和功能性分子等相关领 域， 具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂 及其制备方法、 应用。 本发明制备的化疗增敏剂 具有良好的生物相容性、 刺激响应性及易修饰 性， 可用其制备小分子前药， 在触发药物释放的 同时能够削弱胞内解毒系统， 因而克服化疗耐药 方面具有良好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 114848657 A 2022.08.05 CN 114848657 A 1.具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂， 其特 征在于， 所述 化疗增敏剂的结构式为： 2.一种权利要求1所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 称取两端对称邻二醇化合物、 2 ‑羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器 中， 加入溶剂， 温搅 拌反应； 反应结束后， 自然滴漏方式过 滤， 旋蒸， 冲洗， 分离纯化后干燥， 得到产物增敏剂； 其反应方程式如下： 3.根据权利要求2所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法， 其特征在于， 所述两端对称邻二醇化合物、 2 ‑羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8； 所述溶剂为四 氢呋喃， 所述反应的时间为 12～24h； 所述冲洗液为氢氧化钠溶液， 浓度溶度为0.5M； 所述干 燥为冷冻干燥， 冷冻干燥的温度为 ‑40℃， 时间为 48～72h。 4.根据权利要求2所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法， 其特征在于， 所述两端对称邻二醇化 合物包括季戊四醇、 二甘油。 5.根据权利要求2所述的具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法， 其特征在于， 所述缚水剂为无 水硫酸钠、 无 水硫酸镁的一种。 6.一种权利要求1所述具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂在制备用于增强化疗药物抗 癌功效药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述用于增强化疗药物抗癌功效的药物 为： (1)与GSH发生加成反应， 使抗癌活性丧失的药物； (2)能提高化疗药物介导的活性氧水 平的药物。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述化疗药物包括顺铂、 卡铂、 阿霉素、 维 生素E琥珀酸酯、 苯丁 酸氮芥。 9.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包括权利要求1所述的化疗增敏剂和 化疗药物。 10.一种权利要求1所述增敏剂在制备削弱GSH解毒作用的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114848657 A 2具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方 法、 应用 技术领域 [0001]本发明属于药理学和功能性分子等相关领域， 具体涉及具备对称结构的硼酸酯化 疗增敏剂及其制备 方法、 应用。 背景技术 [0002]小分子药物化疗一直是临床癌症治疗的主要手段之一。 迄今为止， 已经发展了种 类与数目繁多的小分子药物应用于临床， 如阿霉素、 顺铂、 苯丁酸氮芥等。 然而， 当长期使用 同一种药物 化疗时， 在 治疗的后 期往往低效或无效， 主要的原因是肿瘤多 药耐药性(MDR)的 发展。 MDR发生的机制很复杂， 主要涉及药物外排转运体的过表达、 细胞内的解毒系统、 DNA 修复等。 其中， 谷胱甘肽及其相关酶类(GSH/GST)作为胞内的解毒系统， 在正常细胞内水平 较低， 能够保护细胞免受活性氧自由基的攻击。 但是在耐药细胞中， GSH水平高出正常细胞 1‑3个数量级， 这不仅会增强肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和转运能力， 同时也会直接对药物 活性起到解毒效应， 最终限制药物治疗 疗效。 [0003]基于上述背景， 近年来， 针对GSH/GST系统设计化疗增敏剂或纳米药物制剂称为当 前研究的热点。 已有大量的研究表明， 耗竭GSH或下调GSH系统代谢酶能够有效抑制解毒系 统作用， 从而使耐药肿 瘤细胞恢复对药物的敏感性。 例如， 丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可以抑制 GSH合成限速酶活性， 有效阻断胞内GSH合成， 从而提高三氧化二砷、 苯丙氨酸氮芥、 顺铂及 阿霉素等化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。 BSO联合苯丙氨酸氮芥治疗耐药或复发性神经 母细胞瘤已进入I期临床试验。 此外， 对GSH/GST系统有调控作用的增敏药物还包括依他尼 酸、 阿西维辛、 重氮基正亮氨酸和偶氮丝氨酸等。 尽管上述药物能改善GSH/GST系统介导的 化疗耐药， 但它们的临床应用或科学研发仍受到一定限制， 主要不足包括代谢快、 水溶性 差、 难于修饰、 缺乏靶向特异性、 存在严重副作用等。 [0004]为了解决上述缺点， 越来越多的研究人员开始从自然界筛选适合天然药物(如姜 黄素)或根据生化反应机理人工合 成一些小分子增敏剂(如苯硼酸频哪醇酯)用于改善肿瘤 多药耐药性。 但是， 当前的苯硼酸频哪醇酯大多 数都是单端 官能团， 实际利用有限。 因此， 在 本发明中， 我们设计了一种具备对称结构、 双官能 团的硼酸酯增敏剂， 在改善化疗耐药的基 础上， 提升其实际利用价 值。 发明内容 [0005]为了解决上述问题， 本发明提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方 法、 应用。 [0006]本发明是通过以下技 术方案解决上述 技术问题的。 [0007]本发明提供了具 备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂， 所述 化疗增敏剂的结构式为： [0008] 说　明　书 1/5 页 3 CN 114848657 A 3