(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210636256.6 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 北京大学第一医院 地址 100034 北京市西城区西什库大街8 号， 北京大 学第一医院 (72)发明人 张宁　杨慧　程景辉　吴健民　 庄昊　 (74)专利代理 机构 北京国林贸知识产权代理有 限公司 1 1001 专利代理师 李瑾　李连生 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G16B 15/30(2019.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 45/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 仑伐替尼药敏 标记物及其相关试剂的应用 (57)摘要 本发明公开了一种仑伐替尼药敏标记物及 其相关试剂应用。 所述仑伐替尼药敏标记物为仑 伐替尼耐药标记物或者仑伐替尼敏感标记物， 所 述仑伐替尼 耐药标记物为JUN及与JUN相关的一 组标记物中任意一种， 所述JUN相关的一组标记 物为HIST1H1E、 WNT6、 ZC3H12D、 CHAC1、 ANKRD37、 CST1、 SPNS3、 COX6A2； 所述仑伐替尼敏感标记物 为ACOT6、 MT1X、 NEDD4L、 PCYOX1中任意一种。 上述 仑伐替尼药敏标记物可用于预测仑伐替尼的药 效。 通过对肝癌患者组织转录组测序， 或通过 PCR、 基因芯片、 组织芯片、 NanoString技术、 免疫 组化的方法检测相关分子的表达， 可为仑伐替尼 的用药与肝癌的精准治 疗提供线索。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 114959034 A 2022.08.30 CN 114959034 A 1.一种仑伐替尼药敏标记物， 其特征在于： 所述仑伐替尼药敏标记物为仑伐替尼耐药 标记物或者仑伐替尼敏感标记物； 所述仑伐替尼耐药标记物 为JUN及与JUN相关的一组标记 物中任意一种， 所述JUN相关的一组标记物为HIST1H1E、 WNT6、 ZC3H12D、 CHAC1、 ANKRD37、 CST1、 SPNS3、 COX6A 2； 所述仑伐替尼敏感标记 物为ACOT6、 MT1X、 NED D4L、 PCYOX1中任意 一种。 2.根据权利 要求1所述的仑伐替尼药敏标记物， 其特征在于： 为RNA或其逆转录的cDNA， 或蛋白。 3.权利要求1所述仑伐替尼药 敏标记物在非治疗目的仑伐替尼用药研究中的应用。 4.检测权利要求1中所述仑伐替尼药敏标记物表达量的定量试剂在制备仑伐替尼药敏 检测试剂的应用， 所述药 敏检测为耐药性检测或药物敏感性检测。 5.根据权利要求4所述的应用， 检测的样本为肝癌组织样本， 所述定量试剂为转录组测 序试剂、 PCR、 基因芯片、 组织芯片、 Nan oString技术、 免疫组化试剂中任意 一种。 6.一种仑伐替尼药敏评估试剂 盒， 其特征在于： 包含检测权利要求1中所述仑伐替尼药 敏标记物表达量的定量试剂， 所述药 敏评估为耐药性评估或药物敏感性评估。 7.一种原发性 肝癌的仑伐替尼药 敏分析系统， 其特 征在于， 包括： 靶点表达量检测装置： 用于检测样本 中权利要求1所述仑伐替尼药敏标记物的表达量； 所述样本为患者 肝癌组织； 药敏分析装置： 基于仑伐替尼药 敏性标记 物的表达量， 确定肝癌的用药效果； 结果输出装置： 用于输出药敏分析装置分析得到的结果， 所述药敏分析为耐药性分析 或敏感性分析。 8.一种治疗肝癌的药物 组合物， 其特征在于： 包含仑伐替尼及权利要求1所述仑伐替尼 药敏标记物的抑制剂或促进剂。 9.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含仑伐替尼及权利要 求1所述仑伐替尼药 敏标记物的抑制剂， 所述仑伐替尼药 敏标记物为仑伐替尼耐药 标记物。 10.根据权利要求8所述的治疗肝癌的药物组合物， 其特征在于： 包含仑伐替尼及权利 要求1所述仑伐替尼药敏标记物的促进剂， 所述仑伐替尼药敏标记物为仑伐替尼敏感标记 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114959034 A 2仑伐替尼药 敏标记物及其相关试剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 尤其涉及肿瘤领域， 具体为一种仑伐替尼 药敏标 记物及其相关试剂应用。 背景技术 [0002]原发性肝癌在我国目前常见的恶性肿瘤中， 发病率排第四位， 死亡率排第二位， 严 重威胁我国人民的生命和健康。 肝癌早期患者(巴塞罗纳0期A期)， 手术切除和肝移植等治 疗可以有效地提高肝癌患者的治愈率和 生存预后。 然而由于肝癌起病隐匿， 早期症状缺 乏 特异性， 很多患者被诊断为肝癌时， 就已经处于中期或晚期。 长期以来， 由于药物治疗方案 少， 而且临床有效率低， 中晚期肝癌普遍显示预后差、 生存率低。 [0003]索拉非尼(S orafenib)是最早用于肝癌治疗药物， 然而， 索拉非尼仅能将中位生存 期提高三个月， 且有效率低， 尚不足10％。 仑伐替尼(Lenvatinib)是原发性肝癌临床中常用 的一线药物， 可作用的靶点包括VEGFR1 ‑3、 FGFR1‑4、 PDGFRα、 KIT和RET， 适用于不可切除的 中国肝癌分期方案(China  liver cancer staging， CNLC)中IIb、 IIIa、 IIIb期及肝功能 Child‑Pugh A级的肝癌病人。 研究表明， 仑伐替尼治疗后肝癌患者的中位生存期， 不亚于索 拉非尼。 2018年美国国家癌症综合网络(NCCN)、 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、 欧洲肝脏研究学 会(EASL)、 中国临床肿瘤学会(CSCO)等指南推荐仑伐替尼作为晚期肝细胞癌一线 标准治疗 药物。 尽管仑伐替尼显示出明显优于索拉非尼的临床有效率， 但 其临床有效率仅为2 4.1％， 而且大部 分人群并不适用， 出现了很多 无效治疗现象。 因此， 亟需补充仑伐替尼的药敏分子 分型方案， 提高肝癌治疗 疗效。 发明内容 [0004]为了克服现有技术的问题， 本发明的第一个目的在于提供一种仑伐替尼药敏标记 物， 采用其可对仑伐替尼耐药及敏感人群进 行提示， 为肝癌精准治疗提供依据。 本发明的第 二个目的提出仑伐替尼药敏标记物在非治疗目的的仑伐替尼用药研究中的应用。 本发明的 第三个目的是， 提供该仑伐替尼药敏标记物相关试剂的一些应用， 该标记物的相关试剂包 括： 检测其表达的定量试剂、 抑制剂、 促进剂等， 这些相关试剂的应用能够填补肝癌精准诊 疗领域的空白。 [0005]本发明的目的是这样实现的： [0006]本发明的第一方面： 发现JUN及以JUN为核心的一组基因耐药标记物为HIST1H1E、 WNT6、 ZC3H12D、 CHAC1、 ANKRD37、 CST1、 SPNS3、 COX6A的高表达与仑伐替尼耐药相关。 发现基 因ACOT6、 MT1X、 NEDD4L、 PCYOX1对仑伐替尼作用敏感。 因此这些基因表达能够作为指导原发 性肝癌治疗的潜在药敏生物标记物。 即本发明提供了一种仑伐替尼药敏标记物， 为仑伐替 尼耐药标记物或者仑伐替尼敏感标记物； 所述仑伐替尼耐药标记物 为JUN及与JUN相关的一 组标记物中任意一种， 所述JUN相关的一组标记物为HIST1H1E、 WNT6、 ZC3H12D、 CHAC1、 ANKRD37、 CST1、 SPNS3、 COX6A2； 所述仑伐替尼敏感标记物为ACOT6、 MT1X、 NEDD4L、 PCYOX1中说　明　书 1/5 页 3 CN 114959034 A 3