(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210637234.1 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 中国医学 科学院基础医学研究所 地址 100005 北京市东城区东单三条5号 (72)发明人 张宏冰　吴玉婷　韩璐扬　 (74)专利代理 机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 专利代理师 程伟　程云 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 31/53(2006.01) (54)发明名称 氧化磷酸化抑制剂在 治疗β-连环蛋白活化 突变肿瘤中的用途 (57)摘要 本申请涉及氧化磷酸化抑制剂在 治疗β‑连 环蛋白活化突变肿瘤中的用途。 具体而言， 本申 请提供一种氧化磷酸化抑制剂， 其选自ATP合成 酶抑制剂、 线粒体解偶联剂、 泛醇 ‑细胞色素c氧 化还原酶抑制剂和铁螯合的氧化磷酸化抑制剂； 氧化磷酸化抑制剂可控制耗氧率(OCR)、 抑制ATP 合成， 进而为赘生性疾病的治疗提供潜在候选药 物。 权利要求书1页 说明书10页 附图8页 CN 114931644 A 2022.08.23 CN 114931644 A 1.氧化磷酸 化抑制剂在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途， 其中： 所述氧化磷酸化抑制剂选自以下的任一项或其组合： ATP合成酶抑制 剂、 线粒体解偶联 剂、 泛醇‑细胞色素c氧化还原酶抑制剂、 铁螯合的氧化磷酸 化抑制剂； 优选地， 所述ATP合成酶抑制剂选自以下的任一项或其组合： Gboxin或Gboxin衍生物、 寡霉素； 所述肿瘤或癌症选自以下的任一项或其组合： 子宫内膜癌、 肝癌、 胰腺癌、 肾上腺皮质 癌、 良性肾上腺皮质肿瘤、 原发性醛固酮增多症腺瘤、 髓母细胞瘤、 皮肤附件肿瘤、 结直肠 癌、 黑色素瘤、 膀胱癌、 前列腺癌、 胃癌、 食管癌、 非小细胞肺癌。 2.根据权利要求1所述的用途， 其中所述肿瘤或癌症携带CTNNB1活化突变； 优选地， CTNNB1第3号外 显子的活化 突变。 3.根据权利要求2所述的用途， 所述活化突变位于选自以下任一项密码子或其组合： 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 4 4、 45、 335、 387； 优选地， 32、 3 3、 34、 35、 36、 37、 41、 45、 3 35、 387； 更优选地， 所述活化突变是指选自以下任一项或其组合： 三号外显子大片段缺失、 D32、 S33、 G34、 I3 5、 H36、 S37、 T41、 S45、 K3 35、 N387； 最优选地， 所述活化突变是指选自以下任一项或其组合： 三号外显子大片段缺失、 D32、 S33、 G34、 S37、 T41、 S45、 K3 35和N387。 4.根据权利要求2所述的用途， 所述突变选自以下任一项或其组合： 错义突变、 无义突 变、 移码突变； 优选地， 错 义突变和/或移码突变。 5.根据权利要求1所述的用途， 其中： 所述Gboxin是[(1R,2S,5R) ‑5‑甲基‑2‑丙‑2‑基环己基]2 ‑[3‑甲基‑2‑[3‑(三氟甲基) 苯基]苯并咪唑 ‑3‑鎓‑1‑基]乙酸酯的卤化物； 所述Gboxin衍生物是[(1R,2S,5R) ‑5‑甲基‑2‑丙‑2‑基环己基]2 ‑(2‑乙基‑3‑甲基苯并 咪唑‑3‑鎓‑1‑基)乙酸酯的卤化物。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中： 所述卤化物选自以下的任一项或其组合： 氯化物、 碘 化物、 溴化物、 氟化物。 7.根据权利要求1所述的用途， 其中： 所述线粒体解偶联剂是N,N' ‑双(2‑氟苯基)[1,2,5]恶二唑并[3,4 ‑b]吡嗪‑5,6‑二胺。 8.根据权利要求1所述的用途， 其中： 所述泛醇 ‑细胞色素c氧化还原酶抑制剂是2 ‑庚基‑4‑羟基喹啉 ‑N‑氧化物。 9.根据权利要求1所述的用途， 其中： 所述铁螯合的氧化磷酸化抑制剂 是1‑(2‑吡啶基)‑乙酮,2‑(6‑甲基‑5H‑1,2,4‑三嗪基 [5,6‑B]吲哚‑3‑基)腙。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途， 其中所述氧化磷酸化抑制剂能够实现选 自以下的任一项或其组合： 抑制耗氧率、 抑制ATP合成。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114931644 A 2氧化磷酸化抑制剂在治疗 β‑连环蛋白活化 突变肿瘤中的用途 技术领域 [0001]本申请属于抗肿瘤药物技术领域， 涉及氧化磷酸化抑制剂靶向治疗β ‑连环蛋白活 化突变的肿瘤。 背景技术 [0002]机体代谢紊乱与多种疾病包括肿瘤相关， 肿瘤是一种代谢疾病。 代谢重编程促进 细胞异常增殖、 肿瘤发生发展。 肿瘤具有发生隐匿、 恶性 程度高、 发展迅速等特点。 [0003]CTNNB1(编码β ‑连环蛋白catenin)是肿瘤中最常见变异的原癌基因之一。 CTNNB1 中3号外显子是β ‑连环蛋白最常见的突变区域， 这些变异导致β ‑连环蛋白免于降解而持续 活化。 由于二代测序分析难以识别CTNNB1  3号外显子区域中等大小的DNA片段缺失(≥ 50bp)， 肝癌中CTNNB1突变的实际频率经常被低估。 β ‑连环蛋白活化突变在肿瘤发生过程中 发挥重要的作用， 但由于β ‑连环蛋白调控多种细胞功能， 直接干预β ‑连环蛋白可能副作用 大， 临床上还没有安全有效地靶向β ‑连环蛋白治疗肝癌的药物。 因此， 本领域仍需要探究β ‑ 连环蛋白活化 突变导致肿瘤或癌症的病理机制， 开发安全有效的靶向药物。 [0004]线粒体电子呼吸传递链酶复合物V(ATP 合成酶)的抑制剂， 可阻滞线粒体氧化磷酸 化。 已报道氧化磷酸化抑制剂可有效抑制小鼠和人源胶质母细胞瘤的生长， 且未观察到明 显毒副作用。 目前， 尚无研究报道使用氧化磷酸 化抑制剂治疗β ‑连环蛋白活化 突变的肿瘤。 发明内容 [0005]本申请所要解决的技术问题包括提供一种氧化磷酸化抑制剂、 及其药物组合物、 用途及治疗方法。 [0006]发明人出乎意料地发现， 氧化磷酸化抑制剂可调控细胞(尤其是CTNNB1活化突变 的细胞)内的耗氧率(OCR)、 抑制ATP合成， 进 而可为赘生性疾病的治疗提供潜在治疗药物。 [0007]氧化磷酸 化抑制剂及其用途 [0008]本申请的一方面， 涉及一种氧化磷酸化抑制剂在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的 用途。 [0009]在一些实施方案中， 所述氧化磷酸化抑制剂选自： ATP合成酶抑制剂、 线粒体解偶 联剂、 泛醇 ‑细胞色素c氧化还原酶抑制剂、 铁螯合的氧化磷酸 化抑制剂中的一种或多种。 [0010]在本申请中， 术语 “抑制剂”是指天然化合物或合成化合物， 其抑制(或减小或下 调)基因和/或蛋白的表达、 和/或抑制(或减小或下调)基因和/或 蛋白的活性、 和/或调节与 该基因和/或蛋白的相关信号传导通路。 作为 非限制性的示例， 所述抑制剂可以作用于基因 和/或蛋白的以下任一环节或组合： 例如但不限于翻译、 翻译后加工、 稳定性、 降解、 核定位、 胞质定位、 转录、 转录后加工、 激活、 失活、 修饰、 信号传导。 抑制剂允许是竞争性的、 非竞争 性的、 完全拮抗的、 或部分拮抗的。 [0011]“氧化磷酸化抑制剂 ”是指对氧化磷酸化通路、 电子传递通路、 或呼吸通路中任何 阶段的任何成员具有负向调节(降低、 减少、 抑制、 阻断、 阻遏、 失活或防止激活)作用的化合说　明　书 1/10 页 3 CN 114931644 A 3