(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210632692.6 (22)申请日 2022.06.07 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 程卯生　张凤娇　王健　毛剑平　 肖毅　张浩宇　王世钰　徐平　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. C07D 417/14(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/454(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物及其 制备方法和应用 (57)摘要 一种靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物及其 制备方法和应用， 属于药物合成与应用领域， 本 发明提供了式I， 式II所示的靶向降解CYP1B1的 PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、 水合物或 溶剂合物： 通式中， E3  ligase为V HL或CRBN配体； linker为连接基团。 本发明所提出的化合物是一 种可以降解CYP1B1的PROTAC分子， 与现有的 CYP1B1抑制剂相比， 本发明涉及的小分子化合物 具有降解CYP1B1蛋白， 进而快速抑制肿瘤耐药、 迁移、 侵袭的能力， 有潜力成为治疗恶性肿瘤的 有效治疗方式。 权利要求书8页 说明书23页 附图5页 CN 115043831 A 2022.09.13 CN 115043831 A 1.一种靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐， 其特征在于， 其为通式I或通式II所示的靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的 盐； 其中： X为‑O‑或‑NHCO‑； R为卤素、 氰基、 硝基、 酯基、 R1、 OR1、 (CH2)nNR1R2、 (CH2)nC(O)R1、 (CH2)nC(S)R1、 C(O)NR1R2、 SR1、 S(O)mR1、 S(O)2NR1R2、 OC(O)R1、 OC(O)NR1R2、 OS(O)2R1、 OS(O)2NR1R2、 NR2C(O)R1、 NR2C(O) R1R2、 N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2； R1、 R2各自独立地为H、 取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的C2‑6烯基、 取代的或未 取代的C2‑6炔基、 取代的或未取代的C3‑7环烷基、 取代的或未取代的C5‑7环烯基、 取代的或未 取代的芳基、 取代的或未 取代的杂芳基、 取代或未 取代的3‑至15‑元杂环基或氨基； E3连接酶配体是指结合E3连接酶的配体分子， E3连接酶包括VHL和CRBN两种， 其配体分 子包括如下 结构： Linker为连接基团， 表示 ‑亚烷基或 ‑烷氧基， 所述 ‑亚烷基或 ‑烷氧基选自以下基团中 任一个或它们的任意组合； ‑(CH2)n‑、‑(CH2)nCO‑、‑NR1(CH2)nCO‑、‑NR2(CH2)n‑、‑ (OCH2CH2O)n‑、‑(CH2CH2O)n‑、‑(OCH2CH2OCH2)n‑、‑(CH2CH2OCH2)n‑、‑(CH2CH2OCH2CH2)n‑、 亚烯 基、 亚炔基、 亚环烷基、 亚杂 芳烃基； 其中n表示1至20的自然数， R1、 R2各自独立地为H或C1‑10 烷基。 2.根据权利要求1所述的靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的 盐， 其特征在于， 其中， 各取代是指 被选自下组的一个或多个基团所取代： 卤素、 氰基、 硝基、 酯基、 三氟甲基、 三氟乙酰基、 三氟甲磺酰基、 Cl‑6烷基、 C3‑7环烷基、 卤代Cl‑6烷基、 C2‑6烯基、 卤代C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 卤代C2‑6炔基、 羟基、 羟基 ‑C1‑4烷基、 OR3、 NR3R4、 C(O)R3、 CO(O)R3、 C(O) NR3R4、 SR3、 S(O)mR3、 S(O)2NR3R4、 OC(O)R3、 OC(O)NR3R4、 OS(O)2R3、 OS(O)2NR3R4、 NR3C(O)R4、 NR3C (O)NR4R5、 N(R3)S(O)2R4、 N(R3)S(O)2NR4R5； 其中， R3、 R4、 R5各自独立地为H、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代 烷基、 C2‑6烯基、 卤代C2‑6烯基、 C2‑6炔基或卤代C2‑6炔基。 3.根据权利要求2所述的靶向降解CYP1B1的PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的权　利　要　求　书 1/8 页 2 CN 115043831 A 2盐， 其特征在于， 所述靶向降解C YP1B1的PROTAC化 合物为如下化 合物P1‑P46中任一种； 权　利　要　求　书 2/8 页 3 CN 115043831 A 3