(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210639390.1 (22)申请日 2022.06.08 (71)申请人 澳门科技大 学 地址 中国澳门氹仔伟龙马路澳门科技大 学 (72)发明人 马文哲　郭凯强　杜晶晶　林婉君　 申云富　韦诚明　王姊　陈俊合　 林倩煜　张富铭　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 姜磊 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/444(2006.01) (54)发明名称 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物及其合成方 法与应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 尤其涉及3,5 ‑二 取代‑7氮杂吲哚衍生物及其合成方法与应用。 该 3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物具有GPX抑制活 性， 且表现出良好的成药潜力， 有望用于制备治 疗/预防与GPX4相关的疾病。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115057856 A 2022.09.16 CN 115057856 A 1.一种3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述3,5 ‑ 二取代‑7氮杂吲哚衍 生物选自以下 结构的化 合物： 2.权利要求1所述的3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物或其药物上可接受的盐的合成方 法， 其特征在于， 制备 所述3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍 生物的反应路线为： 将5‑溴‑7氮杂吲哚与草酰氯傅克酰基化得到中间体(1)； 中间体(1)再与2 ‑(2‑吡啶基) 乙胺缩合得到中间体(2)； 中间体(2)通过Suzuki偶联反应得到DA ‑5； 将DA‑5进行脱Boc反应 得到DA‑6； 3.权利要求1所述的3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受 的盐在制备以下 任一种产品中的应用： a.治疗/预防与GPX4相关的疾病的药物； b.抑制GPX酶活的产品； c.诱导细胞铁死 亡的产品； d.调节细胞脂质过 氧化程度的产品。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述与GPX4相关的疾病包括有肿瘤。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤的种类包括乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤。 6.一种抗肿瘤药物， 其特征在于， 包括权利要求1所述的3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物 或其药物上 可接受的盐。 7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物还包括药学上可接 受的辅料。 8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述药学上可接受的辅料为溶剂、 润湿剂、 乳化剂、 增稠剂、 赋 形剂、 悬浮剂、 崩解剂、 填充剂、 润滑剂或稀释剂中的至少一种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115057856 A 23,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物及其合成方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 尤其涉及3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物及其合成方法 与应用。 背景技术 [0002]铁死亡是2012年首次发现并命名的一种新型的细胞死亡方式， 其在形态、 生物学 特征和调控机制上与凋亡、 坏死、 自噬及焦亡等细胞死亡方式有显著 不同。 铁死亡是在二价 铁的催化下， 细胞膜上的多不饱和脂肪酸 发生脂质过氧化， 导致膜破裂而触发细胞死亡。 铁 死亡在肿瘤、 心脑血管疾病和神经退行性疾病的发生、 发展和治疗过程中都发挥着重要的 作用。 [0003]谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)可将脂质过氧化物还原成无毒的水或醇， 保护细胞 免受脂质过氧化的损伤。 现有研究表明GPX4在细胞铁死亡过程中起着关键的调控作用， 抑 制其活性将促进肿瘤细胞的死亡。 通过采用GPX4的抑制剂诱导铁死亡， 对于那些已对化疗 药物产生耐药的肿瘤的治疗具有重大意 义和良好的应用前 景。 [0004]然而， 包括RS L3在内的现有 GPX4抑制剂大多是通过活化的烷基氯化物与其催化性 硒代半胱氨酸残基形成共价键来抑制GPX4活性， 缺乏成药性要求的稳定性和选择性， 药代 动力学特性较差， 只能作为工具化合物在体外使用(参考文献:Eaton,J.K.,et  al.,Nature   chemical biology,2 020.16(5):p.497 ‑506.)。 另一方面 GPX4也具有重要 生理活性， 一个安 全有效的治疗 窗口也是开发GPX4抑制剂药物的难点。 因此， 开发成药性能更好的新型GPX4 抑制剂对肿瘤治疗具有重要意 义。 发明内容 [0005]本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。 为此， 本发明提出一 种3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物及其合 成方法与应用。 该3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物具 有GPX抑制活性， 且表现出良好的成药潜力， 有望用于开发得到新型抗肿瘤药物。 [0006]本发明提供了一种3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物或其药学上可接受的盐， 所述3, 5‑二取代‑7氮杂吲哚衍 生物的结构式为： [0007] [0008]其中， 当R为 叔丁氧羰基时， 所述3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍 生物的编号 为DA‑5； [0009]当R为氢原子时， 所述3,5 ‑二取代‑7氮杂吲哚衍 生物的编号 为DA‑6。说　明　书 1/5 页 3 CN 115057856 A 3