(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210641792.5 (22)申请日 2022.06.08 (71)申请人 山东大学第二医院 地址 250000 山东省济南市北园大街247号 (72)发明人 丁印鲁　朱建　王德海　姜日霞　 高壮雷　李全辉　王远　纪志鹏　 臧义丰　汪天时　刘子平　刘冰天　 密玉帅　周艳　 (74)专利代理 机构 郑州豫原知识产权代理事务 所(普通合伙) 41176 专利代理师 王士群 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) C12N 15/113(2010.01)A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 DUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 DUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应用。 本发明 证实了DUB1基因在胃癌中表达升高， 并与低生存 率相关。 通过检测受试者中所述D UB1基因的表达 水平， 可以判断受试者是否患有胃癌以及患胃癌 的风险。 DUB1消耗可抑制体内外胃癌的进展， 由 此可见， 以D UB1基因作为靶点进行胃癌的治疗具 有较好的可 行性及推广性。 权利要求书1页 说明书5页 序列表8页 附图5页 CN 114875150 A 2022.08.09 CN 114875150 A 1.检测DUB1基因表达水平的试剂在制备诊断 胃癌的产品中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述DUB1基因在胃癌 患者体内表达 升高。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述试剂选自： 特异性识别所述DUB1基因的探针； 或 特异性扩增所述DUB1基因的引物； 或 特异性结合所述DUB1基因编码的蛋白的特异性结合剂。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 特异性扩增所述DUB1基因的引物序列如 SEQ ID NO.9‑10所示。 5.权利要求1所述DUB1基因在筛选治疗胃癌的潜在物质中的应用， 其特征在于， 所述物 质为下调所述DUB1基因表达水平的物质。 6.权利要求1所述DUB1基因的表达抑制剂在制备治疗胃癌的药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述抑制剂包括能够靶向干扰所述DUB1基 因siRNA。 8.根据权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述siRNA的序列如SEQ  ID NO.3‑6所示。 9.一种用于治疗胃癌的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括治疗有效量的 权利要求6所述的抑制剂。 10.根据权利要求9所述的药物组合物， 其特征在于， 还包括与所述抑制剂配伍的其他 药类以及药 学上可接受的载体和/或辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114875150 A 2DUB1基因、 其检测试剂 和抑制剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技 术领域， 具体涉及DUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应用。 背景技术 [0002]胃癌的致癌过程是包括胃炎、 肠化生和上皮瘤变在内的病变过程。 由于发病隐匿 和症状轻微， 大部分癌症患者发现时已经时晚期患者。 其5年生存率仅为35％。 一些生物医 学研究表明， 幽门螺杆菌感染和慢性炎症参与胃癌发展， 但胃癌进展的具体机制尚不清楚。 因此， 发现新的胃癌生物标志 物和胃癌治疗 靶点是迫切 和必要的。 [0003]一些研究已经发现了Hippo信号通路与胃癌之间的潜在联系。 Hippo信号通路在 器 官大小控制、 组织稳态、 癌变和免疫反应等多个生物过程中起着重要作用。 Hippo信号的激 活受磷酸化级联反应， 哺乳动物Hippo激酶MST1/2磷酸化LATS1/2激酶， 而磷酸化的LATS1/2 促进YAP/TAZ蛋白的磷酸化， 导致细胞质定位和蛋白降解。 如果Hippo信号通路失活， YAP/ TAZ就会被未磷酸化， 易位到细胞核中， 并与多个转录因子相互作用， 促进其靶基因的表达。 在幽门螺杆菌诱导小鼠胃癌模型中， YAP/TAZ过表达抑制胃癌的进展。 然而， 尽管研发靶向 Hippo信号的药物已经付出了大量的努力， 其临床应用仍处于不成熟阶段。 [0004]TAZ(与PDZ结合基序的转录共激活因子)是Hippo信号的下游效应， 是多个转录因 子的转录辅助因子， 包括TEADs。 一些研究表 明， TAZ可能是人类癌症致癌的一个关键因素。 例如， 分子研究表明， TAZ的激活可以反式激活多种信号通路， 如Wnt和Heddehog信 号通路。 在人类癌症样本中， TAZ蛋白水平在乳腺癌和胃癌中水平升高， 其表达水平与预后不良相 关。 因此， 靶向TAZ蛋白可以作为泛素 ‑蛋白酶体系统的候选成分， 可以用来挽救Hippo信号 通路的肿瘤抑制功能和胃癌进 展的进展。 [0005]蛋白质稳定性的调控受E3泛素连接酶和去泛素酶之间平衡的影响， 这是维持正常 生理稳态的关键。 蛋白质泛素化调控的中 断可能导致多种人类疾病， 包括癌症。 我们和其他 研究小组发现了几个E3泛 素连接酶对Hippo通路效应因子发挥作用， 调节Hippo信号活性和 癌症进展。 虽然有研究报道了几种去泛 素酶参与调节Hippo信号， 但 仍不清楚哪一种去泛 素 酶产生重要影响。 发明内容 [0006]为了弥补现有技术 的不足， 本发明特提供DUB1基因、 其检测 试剂和抑制剂在胃癌 诊断和治疗中的相关应用。 [0007]第一方面， 本发明提供检测DUB1基因表达水平的试剂在制备诊断胃癌的产品中的 应用。 [0008]进一步的， 所述DUB1基因在胃癌 患者体内表达 升高。 [0009]更进一步的， 所述试剂选自： [0010]特异性识别所述DUB1基因的探针； 或 [0011]特异性扩增所述DUB1基因的引物； 或说　明　书 1/5 页 3 CN 114875150 A 3