(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210647799.8 (22)申请日 2022.06.08 (71)申请人 国家纳米科 学中心 地址 100190 北京市海淀区中关村北一条 11号 (72)发明人 陈春英　梅英中一 　李佳阳　 叶金敏　赵宇亮　 (74)专利代理 机构 北京品源专利代理有限公司 11332 专利代理师 赵颖 (51)Int.Cl. A61K 31/655(2006.01) A61K 47/65(2017.01) A61K 47/54(2017.01) C07K 5/087(2006.01)C07K 1/04(2006.01) C07K 1/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种自组装手性短肽药物及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明提供了一种自组装手性短肽药物及 其制备方法和应用， 所述自组装手性短肽药物由 奥沙拉嗪、 短肽和疏水基团结合形成， 所述短肽 的序列为苯丙氨酸 ‑苯丙氨酸 ‑赖氨酸； 所述 短肽 的序列中， 至少一个氨 基酸为D型氨基酸。 本发明 提供的自组装手性短肽药物毒性小， 安全性高， 能够有效杀伤结肠癌细胞， 并且 经受消化系统的 影响， 稳定性高。 权利要求书1页 说明书7页 附图10页 CN 114796240 A 2022.07.29 CN 114796240 A 1.一种自组装手性短肽药物， 其特征在于， 所述自组装手性短肽药物由奥沙拉嗪、 短肽 和疏水基团结合形成， 所述短肽的序列为苯丙氨酸 ‑苯丙氨酸 ‑赖氨酸； 所述短肽的序列中， 至少一个氨基酸 为D型氨基酸。 2.根据权利要求1所述的自组装手性短肽药物， 其特征在于， 所述短肽的序列为L ‑苯丙 氨酸‑D‑苯丙氨酸 ‑L‑赖氨酸； 优选地， 所述疏 水基团为萘基。 3.根据权利要求1或2所述的自组装手性短肽药物， 其特征在于， 所述自组装手性短肽 药物的结构如式I所示： 4.一种根据权利要求1 ‑3中任一项所述的自组装手性短肽药物的制备方法， 其特征在 于， 所述制备 方法包括以下步骤： 将奥沙拉嗪、 缩合剂、 有机碱混合活化， 之后与短肽化合物混合反应， 得到所述自组装 手性短肽药物。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述奥沙拉嗪、 缩合剂、 有机碱和短肽 化合物的比例为(0.4 ‑0.8)mmol:(0.3‑0.7)mmol:(0.7‑1.3)mL:(0.3 ‑0.7)mmol。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述奥沙拉嗪、 缩合剂、 有机碱和短肽 化合物的比例为(0.5 ‑0.7)mmol:(0.4‑0.6)mmol:(0.8‑1.2)mL:(0.4 ‑0.6)mmol。 7.根据权利要求4 ‑6中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述活化的时间为25 ‑ 35min， 温度为20 ‑30℃； 优选地， 所述反应的时间为2 2‑26h， 温度为20 ‑30℃。 8.根据权利要求4 ‑7中任一项所述的自组装手性短肽药物， 其特征在于， 所述缩合剂包 括HBTU、 HOBT或TBT U。 9.根据权利要求4 ‑8中任一项所述的自组装手性短肽药物， 其特征在于， ， 所述有机碱 包括DIPEA或DIC 。 10.一种根据权利要求1 ‑3中任一项所述的自组装手性短肽药物在制备结肠癌治疗药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114796240 A 2一种自组装手性短肽药物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种自组装手性短肽药物及其制备方法和应 用， 尤其涉及一种稳定性 好的自组装手性短肽药物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]偶氮化合物及其衍生物是常用的乏氧响应化学结构。 偶 氮类化合物可以在高表达 的偶氮还原酶作用下， 发生断键， 释放出氨基化合物。 正是由于偶氮类化合物可以乏氧断键 的特性， 他们被广泛应用于许多的纳米药物的设计中。 5 ‑氨基水杨酸(5 ‑ASA， 俗称美沙拉 嗪)是治疗结肠癌的有效药物， 由于5 ‑ASA本身可以作为偶氮类化合物断键释放出的片段， 而偶氮还原酶又恰好在结肠是高表达的， 因此偶氮类化合物是释放5 ‑ASA的优秀载体。 其 中， 偶氮药物奥沙拉嗪(olsalazine， Olsa)是一种治疗溃疡性结肠炎和结肠癌的有效药物， 它可以靶向5 ‑ASA在结肠的释放， 并避免其在 小肠吸收。 然而， 奥沙拉嗪也具有一些副作用， 如腹泻等。 在实际应用过程中， 过少的奥沙 拉嗪往往起不到好的疗效， 而过多使用则会有明 显副作用。 解决这个问题的一个办法是对药物进行化学修饰， 改进其 性能。 [0003]除了缩短释药时间以外， 实现局部施药可以在剂量相同的情 况下提升药物释放的 效果， 纳米药物递送系统是实现局部施药 的优秀手段， 而其中基于肽的超分子水凝胶具有 显著的优势， 例如其优秀的的生物相容性和生物降解性， 以及易于进 行材料设计的特点。 然 而， 阻碍多肽成为纳米口服药物载体的主要因素之一是它会被特定的酶， 尤其是一些消 化 系统相关酶水解。 因此， 人们希望通过控制其结构来提高其生物相容性和稳定性， 减少降 解。 [0004]CN112675142A公开了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂规模化制备工艺， 包 括： 将聚谷氨酸溶于水中， 加 入N‑羟基琥珀酰亚胺NHS溶液和1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基 碳二亚胺盐酸盐EDC溶液， 室温下反应4 ‑8h， 得到活化的聚谷氨酸溶液； 然后将活化后的聚 氨基酸溶液中加 入质量比为1:(0.1 ‑0.5)交联剂和引发剂混合均匀后在0 ‑5℃下反应0.5 ‑ 1h， 然后将产物与水溶性高分子的溶液混合， 并在30 ‑40℃下搅拌反应1 ‑3h， 得到水溶性高 分子‑聚谷氨酸共聚物； 在搅拌状态下， 将美沙拉嗪和水溶性高分子 ‑聚谷氨酸共聚物缓慢 加入制粒机中， 然后加入增稠剂， 搅拌形成适宜的软材； 将软材制成干颗粒， 然后经压片、 包 衣， 得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。 该发明的制备工艺简单， 适于工业化生产， 但其并 未考虑到稳定性的问题。 [0005]CN109337098B公开了一种酶响应型结肠靶向载药凝胶的制备方法， 该凝胶的有效 成分是通过聚乙二醇交联剂合成含偶氮键的壳聚糖水凝胶， 采用如下方法制备： 首先将含 偶氮键奥沙拉嗪钠酸化， 进而与聚乙二醇交联， 最后在通过酯化反应链接壳聚糖， 形成含偶 氮键的壳聚糖水凝胶。 该发明反应条件温和， 交联剂无毒无害， 生物相容性较好的酶响应型 结肠靶向载药凝胶。 壳聚糖与PEG结合， 大大增加了壳聚糖的网状结构的稳定， 同时利用奥 沙拉嗪钠特定的偶氮结构进一步合成具有酶响应、 无毒、 无害、 可促进伤口愈合、 组织修复、 可生物降解、 良好的生物相容性的生物响应水凝胶， 在结肠靶向药物传递释放领域具有潜说　明　书 1/7 页 3 CN 114796240 A 3