(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210646828.9 (22)申请日 2022.06.09 (71)申请人 济南爱思医药 科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区大正路 1777号生物医药园中小企业产业化基 地8号楼102厂房 申请人 河南湾流 生物科技有限公司 (72)发明人 刘晓斐　孙秀伟　王春光　杨维晓　 汪贞贞　 (74)专利代理 机构 山东舜源联合知识产权代理 有限公司 373 59 专利代理师 于晓晓 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 209/46(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种来那度胺衍 生物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种来那度胺衍生物及其制备 方法和应用， 属于功能有机分子的技术领域。 式 (Ⅰ)化合物如下所示： 或 其药学上可接受的盐。 本发明通过对来那度胺结 构进行改造， 提高了化合物的IDO1抑制活性的同 时， 并将其应用于提高动物免疫力的饲料添加剂 领域进行研究。 权利要求书4页 说明书12页 附图4页 CN 114989141 A 2022.09.02 CN 114989141 A 1.式(Ⅰ)化合物： 或其药学上可接受的盐； 其中， 其中， R为苯基、 2,4 ‑二氟苯基或 2.一种制备如权利要求1所述式( Ⅰ)化合物的方法， 其特 征在于， 反应式如下： 制备方法如下： 在带有搅拌器的反应瓶中， 把式( Ⅱ)化合物、 对甲苯磺酰肼、 氢氧化钡和碘加入到甲苯 中， 在氮气保护 下加热至100℃， 反应一段时间后加入来那度胺和乙酸铜， 然后置于氧气氛 围下， 加热至50℃继续反应， 向反应体系中加入稀盐酸溶液， 搅拌一段时间后加入水， 用乙 酸乙酯萃取多次， 合并有机相后浓缩， 最后经过硅胶柱层析分离得式( Ⅰ)化合物； 其中， 式 (Ⅱ)化合物中R的定义与式( Ⅰ)化合物相同。 3.一种制备如权利要求1所述式( Ⅰ)化合物的方法， 其特 征在于， 反应式如下： 制备方法如下： 将来那度胺和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、 二氯甲烷和水的混合溶液中， 再加入三 乙胺和硫酸铜， 加热至40℃搅拌反应， 然后加入式( Ⅲ)化合物和抗坏血酸钠， 在回流条件 下 反应， 反应结束加入二氯甲烷， 过滤反应液， 分出有机相， 蒸除溶剂得式( Ⅰ)化合物； 其中， 式 (Ⅲ)化合物中R的定义与式( Ⅰ)化合物相同。 4.一种制备如权利要求1所述式( Ⅰ)化合物的方法， 其特 征在于， 反应式如下：权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114989141 A 2制备方法如下： 将来那度胺加入到盐酸和水中， 搅拌至完全溶解， 缓慢加入溶有亚硝酸钠的水溶液， 搅 拌溶解后再加入叠氮化钠， 在室温条件下搅拌反应， TLC监控原料反应完全后， 将反应液倒 入二氯甲烷中， 再加入式( Ⅲ)化合物和碘化亚铜， 加热至回流反应， 反应结束后分出有机 相， 有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到式( Ⅰ)化合物； 其中， 式( Ⅲ)化合物中R的定义与式 (Ⅰ)化合物相同。 5.如权利要求2 ‑4任一所述的方法， 其特 征在于， 所述 来那度胺由下述方法制备： 制备方法如下： 在带有搅拌装置的反应瓶 中， 将4‑硝基异吲哚啉 ‑1‑酮和2‑溴‑1,5‑戊二酸甲酯加入N, N‑二甲基甲酰胺中， 搅拌溶解后再加入氢氧化钡， 将反应体系加热至100℃， 搅拌反应一段 时间后过滤反应液， 然后转移至高压反应釜中， 在向反应釜内加入EDCI、 1 ‑羟基苯并三唑、 醋酸钯和氨水， 在50℃下向反应釜内通入 氢气， 使反应釜内的压力达到1.5MPa， 保持温度搅 拌反应， 反应结束后过滤反应液， 滤液倒入 水中， 搅拌下用稀盐酸调节pH为6， 然后用二氯甲 烷萃取反应 体系， 有机相干燥后经浓 缩再经硅胶柱层析分离得到来那度胺。 6.如权利要求5所述的方法， 其特 征在于， 所述 4‑硝基异吲哚啉 ‑1‑酮由下述方法制备： 制备方法如下： 将2‑硝基‑6‑甲酸乙酯苄胺加入到N,N ‑二甲基甲酰胺中溶解， 在氮气保护下依次加入 二环己基碳二亚胺和4 ‑二甲氨基吡啶， 加完后搅拌30min， 缓慢升至100℃反应， TLC监控2 ‑ 硝基‑6‑甲酸乙酯苄胺反应完全后， 浓缩反应体系， 加入二氯甲烷溶解后再用水洗涤， 经过 无水硫酸镁干燥后， 有机相浓 缩后经硅胶柱层析分离得4 ‑硝基异吲哚啉 ‑1‑酮； 或， 将2‑硝基‑6‑甲酸乙酯苄胺加入到N,N ‑二甲基甲酰胺中完全溶解， 在氮气保护下依次 加入HATU和N,N ‑二异丙基乙胺， 加完后搅拌缓慢升至50℃反应， TLC监控2 ‑硝基‑6‑甲酸乙权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114989141 A 3