(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210644188.8 (22)申请日 2022.06.09 (71)申请人 福建省微 生物研究所 地址 350000 福建省福州市仓山区进步路 25号 (72)发明人 陈晓明　应加银　黄捷　陈夏琴　 李夸良　刘颖　 (74)专利代理 机构 福州市鼓楼区京华专利事务 所(普通合伙) 35212 专利代理师 林燕 (51)Int.Cl. A61K 31/4545(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 498/18(2006.01) (54)发明名称 一种雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用 (57)摘要 本发明涉及抗肿瘤药物领域， 尤其涉及一种 雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 所 述雷帕霉 素衍生物为40 ‑O‑(3‑(4–哌啶甲酸乙酯 基)‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑1‑基))乙基 雷帕霉素。 本 发明通过体外抗癌活性模型筛选， 发现所述雷帕 霉素衍生物具有很强的抗肿瘤活性， 对多种癌细 胞株表现出强抑制作用， 尤其对胃癌细胞株， 较 对照药雷帕霉素活性显著提高。 通过探究该化合 物体内外抑制肿瘤活性， 为继续深度开发更为优 良的雷帕霉素类mTOR靶向药物提供理论依据。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 115068477 A 2022.09.20 CN 115068477 A 1.一种雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 所述雷帕霉素衍生 物为40‑O‑(3‑(4–哌啶甲酸乙酯基) ‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑1‑基))乙基雷帕霉素， 其结构式如 下： 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物包括抑制肿瘤生长或抑制 肿瘤细胞增殖的药物。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物包括促进或诱使肿瘤细胞 凋亡的药物。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物包括抑制血管形成的药 物。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物包括抑制移植瘤生长的药 物。 6.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述肿瘤包括人非小细胞肺癌、 人胃癌、 人 膀胱癌、 人黑色素瘤、 人胰腺癌、 人肾癌、 人前列腺癌、 人神经母细胞瘤、 人结肠癌、 人乳腺 癌、 人子宫颈癌、 人 鼻咽癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068477 A 2一种雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及 抗肿瘤药物领域， 尤其涉及一种雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用。 背景技术 [0002]mTOR是丝/苏氨酸激酶， 是细胞生长、 增殖和代谢的中心， 它接受激素、 生长因子、 营养因子和细胞能量水平等信息， 调控细胞的生长、 增殖和代谢。 在细胞中， mTOR与伴随蛋 白组成的mTOR  C1与其上游的PI3K和 AKT构成了经典的PI3K/AKT/mTOR信号通路， 参与基因 转录、 蛋白质翻译、 核糖体合成等生物过程， 在细胞生长、 凋亡、 代谢、 自噬及血管形成中发 挥重要的作用。 在PI3K/AKT/mTOR信号通路中， 受生长因子活化的PI3K磷酸化PIP2产生 PIP3， 继而PIP3磷酸化AKT， 激活的Akt解除TSC ‑1/TSC‑2对mTORC1的抑制， 使得mTORC1激活 并作用于下游底物。 p70S6K1和4EBP1是mTORC1最直接和最重要的下游作用底物。 p70S6K1受 mTOR磷酸化后磷酸化S6， 驱动5 ’末端寡聚嘧啶mRNA的翻译， 促进翻译延长和核糖体的生物 合成。 4EBP1受mTOR磷酸化后与eIF4E分离使其活化， 促进编码调控细胞增殖和代谢的蛋白 质的翻译。 因此， mTOR的过度激活增加 了多种与肿瘤发生、 发展相关的蛋白质的合成， 如促 进细胞周期进程的细胞周期蛋白D1、 驱动促血 管生成因子VEGF等表达的HIF。 [0003]首个mTOR抑制剂雷帕霉素(r apamycin， 也称西罗莫司， sirolimus)是吸水链霉菌 产生的次级代谢产物， 已作为免疫抑制剂和支架涂层药物应用于器官移 植的排斥反应和治 疗冠状动脉的再狭窄。 90年代初， 在 对雷帕霉素免疫抑制作用机制的研究中， 科学家在哺乳 类动物细胞中发现289kDa的mTOR， 随着对mTOR功能以及mTOR信号转导途径的揭 示， 雷帕霉 素在抗肿瘤等方面的多功能作用被人们所认识。 雷帕霉素通过与FKBP12形成复合物后与 mTORC1结合， 抑制mTOR活性阻碍mTOR信号通路信息传递， 导肿瘤细胞的凋亡、 促进自噬和周 期阻滞的发生。 雷帕霉素治疗癌症如白血病、 肾癌、 肝癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌、 膀胱癌等 的研究正处于临床试验阶段。 雷帕霉素抗肿瘤活性引起各国药学工作者的关注， 并对雷帕 霉素结构做了局部的修饰和改造， 从中获得了一系列有价值的衍生物。 先后有惠氏制药 (Wyeth)开发的Temsirolimus(商品名： Torisel)被FDA批准治疗晚期肾癌， 诺华公司 (Novarti s)研发的Everoli mu s(商品名： Afinitor)被FDA批准用于晚期肾癌和乳腺癌等的 治疗。 综上， 对雷帕霉素结构的修饰和改造， 已成功开发了多个抗癌药物， 并取得了较为满 意的临床效果。 因此， 开展雷帕霉素的结构改造获得抗肿瘤活性更强的雷帕霉素类mTOR靶 向抗肿瘤药物一 直是药物研究者的努力方向。 发明内容 [0004]本发明要解决的技术问题， 在于提供一种雷帕霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的 应用。 [0005]本发明是这样实现的： [0006]本发明的一种雷帕霉素衍生物， 为40 ‑O‑(3‑(4–哌啶甲酸乙酯 基)‑1H‑1,2,3‑三氮说　明　书 1/7 页 3 CN 115068477 A 3