(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210644112.5 (22)申请日 2022.06.09 (71)申请人 新乡学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道东段 (72)发明人 杨晓娟　徐绍红　 (74)专利代理 机构 新乡市平 原智汇知识产权代 理事务所(普通 合伙) 41139 专利代理师 路宽 (51)Int.Cl. C07F 9/40(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61K 31/662(2006.01) (54)发明名称 一种紫草素氨基磷酸酯杂合体及其合成方 法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种紫草素氨基磷酸酯杂合 体及其合 成方法和应用， 其中紫草素氨基磷酸酯 杂合体的结构式为： 本发明还具体公开了该紫草素氨基磷酸酯杂合 体的合成方法及其在制备抗肝癌药物中的应用。 本发明所述的紫草素氨基磷酸酯杂合体具有较 高的肝癌抑制活性和抗肝癌转移的能力， 为肝癌 的治疗提供了一条新的途径。 本发 明提供的紫草 素‑氨基磷酸酯杂合体的合成方法简单， 原料廉 价易得， 易于 工业化生产和临床转 化。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 114989214 A 2022.09.02 CN 114989214 A 1.一种紫草素氨基磷酸酯杂合体， 其特征在于该紫草素氨基磷酸酯杂合体的结构式如 式I所示： 2.一种权利要求1所述的紫草素氨基磷酸酯杂合体的合成方法， 其特征在于具体过程 为： 步骤S1： 将对硝基苯甲醛和对氨基苯乙酸溶解在无水甲醇中， 再向反应体系中加入无 水硫酸钠， 于 室温搅拌反应10h后蒸干溶剂得到中间体II， 然后向中间体II中加入亚磷酸二 乙酯， 于50℃搅拌反应2h， 反应完成后用二氯甲烷稀释反应溶液， 依次用饱和碳酸氢钠和饱 和氯化钠洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤、 浓缩、 纯化得到化 合物III； 步骤S2： 将步骤S1得到的化合物III与 紫草素溶于无水二氯甲烷中， 再向反应体系中加 入EDCI和催化 量DMAP， 于室温搅拌 反应12h， 反应完成后浓 缩、 纯化得到化 合物I； 合成过程中对应的反应方程式为： 3.根据权利要求2所述的紫草素氨基磷酸酯杂合体的合成方法， 其特征在于： 步骤S1中 所述对硝基苯甲醛、 对氨基苯乙酸与无水硫酸钠的摩尔比为6:5:1， 步骤S2中所述化合物 III与紫草素的摩尔比为1:1。 4.权利要求1所述的紫 草素氨基磷酸酯杂合体在制备抗 肝癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114989214 A 2一种紫草素氨基 磷酸酯杂合体及其合成方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 一种紫草素氨基磷酸酯杂合体及其合成 方法和在制备抗 肝癌药物的应用。 背景技术 [0002]肝癌是导致人类死亡的主要恶性肿瘤之一。 尽管在肝癌的诊断和治疗方面取得了 相当大的进展， 但是， 患者 五年生存率仍低于百分之十五。 肝癌患者最常见的死亡原因是治 疗失败和 癌细胞的转移。 因此， 开 发同时针对肿瘤生长和转移的新药物， 是下一代抗癌治疗 研究的一个重要 而紧迫的任务。 [0003]紫草素(Shikonin)是紫草科， 植物硬紫草的有效成分。 紫草素具有抗菌、 抗炎、 抗 肿瘤、 抗免疫低下、 降血糖及保肝护肝等多种生物学活性。 紫草素能够 靶向秋水仙碱结合位 点， 抑制微管蛋白的聚合， 阻断M期纺锤体的形成， 诱导肿瘤细胞凋亡， 可作为一个靶向秋水 仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂加以开发。 近年来的研究表明， 将紫草素及其衍生物与化 疗药物或放疗手段相结合， 可以提高其体内外的肿瘤治疗效果。 此外， 一些含有紫草素的互 联体前药也表现出良好的协同抗肿瘤活性。 [0004]近年来研究表明， 许多天然或合成的氨基膦酸盐类化合物可通过抑制基质金属酶 对多种人类癌细胞系显示出中等的细胞毒性， 将磷酸酯或双膦酸酯部分引入抗肿瘤药物 中， 可以有效提高药物的抗肿瘤活性和溶解度。 [0005]本发明设计合成的紫草素氨基磷酸酯杂合体具有较高的肝癌抑制活性和抗肝癌 转移的能力， 为 肝癌的治疗提供了一条新的途径。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供了一种紫草素氨基磷酸酯杂合体， 本发明的另一目的在于 提供了所述 紫草素氨基磷酸酯杂合体的合成方法及其在制备抗 肝癌药物中的应用。 [0007]为了实现上述目的本发明采用如下技术方案， 一种紫草素氨基磷酸酯杂合体， 其 特征在于该紫 草素氨基磷酸酯杂合体的结构式如式I所示： [0008] [0009]本发明还提供了上述紫草素氨基磷酸酯杂合体的合成方法， 其特征在于具体过程说　明　书 1/3 页 3 CN 114989214 A 3