(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210646626.4 (22)申请日 2022.06.09 (71)申请人 佛山市妇幼保健院 地址 528000 广东省佛山市禅城区人民西 路11号 (72)发明人 夏承来　尹双红　麦志楷　 (74)专利代理 机构 广州科粤专利商标代理有限 公司 44001 专利代理师 刘明星 (51)Int.Cl. A61K 31/575(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 葫芦素B及其衍生物在制备抗肿瘤耐药的药 物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种葫芦 素B及其衍生物在制 备抗肿瘤耐药的药物中的应用。 本发明发现， 葫 芦素B抑制卵巢癌顺铂耐药细胞株增殖， 对C13* 和A2780DDP细胞的IC50值分别是： 64.28 ± 14.54nM和29.20 ±2.26nM； 促进C13*细胞凋亡， 抑制C13*细胞侵袭和迁移； 抑制C13*和A2780DDP 细胞中的PI3 K/Akt信号通路。 因此， 葫芦素B在制 备抗肿瘤耐药的药物中的应用。 葫芦素B具有较 好的开发前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 114732820 A 2022.07.12 CN 114732820 A 1.葫芦素B或其衍生物、 或其立体异构体、 差向异构体、 构型异构体或其药学上可以接 受的盐、 或它们的水合物， 在制备抗卵巢癌顺铂耐药的药物中的应用， 所述的应用是在抑制 卵巢癌顺铂耐药细胞株增殖、 侵 袭和迁移或PI3K/Akt信号 通路的药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的卵 巢癌顺铂耐药细胞株是人卵 巢癌 顺铂耐药细胞株C13 *。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的卵 巢癌顺铂耐药细胞株是人卵 巢癌 顺铂耐药细胞株A 2780DDP。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114732820 A 2葫芦素B及其 衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及葫芦素B及其衍生物在制 备抗肿瘤耐药的药 物中的应用。 背景技术 [0002]卵巢癌的生物学习性与其他妇科恶性肿瘤不 同， 早期临床症状不明显， 大多数患 者就诊时已出现大量腹水、 盆腔肿物， 临床分期往往在III ‑IV期， 无法得到满意的治疗效 果。 由于卵巢癌发病隐匿， 往往局限于腹腔， 超过2/3的患者在诊断时已属晚期 。 手术联合化 疗提高了晚期卵巢癌患者的近期疗效， 但仍有70% ‑ 80%的复发率。 根据 《2021  NCCN卵巢癌 包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南 （第1版） 》 ， 对于II ‑IV期卵巢癌患者， 采用卡 铂、 顺铂或紫杉醇联用的化疗或新辅助化疗方案为主。 [0003]目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种 （顺铂、 卡铂、 奈达铂、 奥沙利铂、 洛铂） 。 顺铂作为第一代铂类抗肿瘤药物， 缺乏对肿瘤组织的选择性， 副作用严重。 第二代铂类药物 中的卡铂， 虽然化学稳定性好， 水溶性是顺铂的17倍， 但是与顺铂具有相同的载体基团， 对 顺铂产生耐药性的患者， 再用卡铂时效果也不佳。 另一个第二代铂类药物奈达铂， 肾毒性较 顺铂和卡铂低。 第三代铂类药物中的奥沙利铂， 虽然避开了顺铂的某些耐药机制 （如错配修 复缺陷和旁路复制 机制） ， 但并未完全解决铂类耐药的问题。 第三代铂类药物中的洛铂， 其 作用机制除影响  DNA 的合成、 复制以外， 还可以影响原肿瘤基因  c‑myc的表达， 亦没有改 善铂类耐药的问题。 因此寻找克服对铂类耐药肿瘤的小分子化 合物， 显得 尤为重要。 [0004]卵巢癌对顺铂耐药性的发生与 Ⅰ类磷脂酰肌醇 ‑3‑激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/ 雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)通路的异常激活及其相关基因突变有关， 且在乳 腺癌各个亚型中 该通路的变化不同。 由磷脂酰肌醇  3‑激酶 （PI3Ks） 、 丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶 （Akt， 也称为   PKB） 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR） 组成的  PI3K‑Akt‑mTOR 通路作为细胞内非常重要 的信号转导途径， 在细胞的生长、 存活、 增殖、 凋亡、 血管生成、 自噬等过程中发挥着极其重 要的生物学功能， 该通路的紊乱会引起一系列的疾病， 包括癌症、 神经病变、 自身免疫性疾 病和血液淋巴系统疾病。 该通路过度 表达和活化是肿瘤发生的经典通路。 由于磷脂酰肌 醇‑ 3‑激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路由于在细胞生长、 增殖、 迁移和凋亡解除中的作 用， 一直是乳 腺癌研究热点。 也有研究发现， PI3K抑制剂在体内诱导的抗肿瘤作用并不一定 是癌细胞内在机制的结果， 因为这些药物也被证明会影响肿瘤微环境， 在胚胎发育和肿瘤 发生过程中， 血管生成都高度依赖于PI3K信号传导。 特异性针对  P110ɑ的抑制剂已被证明 会损害功能血管生成， 这也可能导致肿瘤收缩。 总体来说， 目前经该通路靶向抑制剂治疗已 成为研究热点。 [0005]研究发现， P I3K依赖性信号通路在肿瘤发生和发展中起关键作用  。 PI3K根据其编 码基因， 结构特点和底物特异性可分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。 其中 Ⅰ型又可分为 ⅠA型 （PI3Kα、 PI3Kβ 和PI3Kδ ） 和 ⅠB型 （PI3Kγ） 。 ⅠA型PI3K是异源二聚体酶， 包含一个催化亚基p110和一个 调节亚基p85。 目前研 究的激酶抑制剂主要是与催化亚基p110的ATP结合位点作用， 通过与说　明　书 1/6 页 3 CN 114732820 A 3