(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210651451.6 (22)申请日 2022.06.10 (66)本国优先权数据 202111538790.5 2021.12.15 CN (71)申请人 济南爱思医药 科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区大正路 1777号生物医药园中小企业产业化基 地8号楼102厂房 (72)发明人 于旭波　刘晓斐　孙秀伟　李冬梅　 龚晓庆　汪贞贞　 (74)专利代理 机构 山东舜源联合知识产权代理 有限公司 373 59 专利代理师 宋玉霞 (51)Int.Cl. C07J 43/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 13/08(2006.01) (54)发明名称 一种具有生物活性的雄诺龙衍生物及其制 备方法与应用 (57)摘要 本发明涉及一种具有生物活性的雄诺龙衍 生物及其制备方法与应用， 属于抗肿瘤药物制备 技术领域。 如下述式( Ⅰ)化合物： 本发明得到的雄诺龙衍生物， 分子结构中同时含 有雄诺龙结构以及1,2,3-三氮唑结构， 1,2,3-三 氮唑结构上面链接有不同的取代基， 分子结构新 颖； (2)本发明得到的雄诺龙衍生物对IDO1的活 性具有很好的抑制。 权利要求书3页 说明书10页 附图3页 CN 114773424 A 2022.07.22 CN 114773424 A 1.式(Ⅰ)化合物： 或其互变异构体及其药 学上可接受的盐； 其中， R为 2.一种制备如权利要求1所述式( Ⅰ)化合物的方法， 其特 征在于， 反应式如下： 制备方法如下： 在反应瓶中， 依次加入式( Ⅱ)化合物、 式( Ⅷ)化合物、 叔丁醇、 水、 四氢呋喃、 五水硫酸 铜和抗坏血酸钠， 在70℃条件下反应至原料反应完全； 然后加入二氯甲烷， 过滤反应液， 分 出有机相， 有机相经无水硫酸镁干燥后， 蒸除溶剂得式( Ⅰ)化合物； 其中， 式( Ⅷ)化合物中R 与式(Ⅰ)化合物相同。 3.一种制备如权利要求1所述式( Ⅰ)化合物的方法， 其特 征在于， 反应式如下： 制备方法如下： 将式(Ⅲ)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、 二氯甲烷和水5mL的混合溶液中， 再 加入三乙胺和硫酸铜， 加热至40℃搅拌反应， 然后加入式( Ⅷ)化合物和抗坏血酸钠， 在40℃ 条件下搅拌反应， 反应结束后加入二氯甲烷， 过滤反应液， 分出有机相， 有机相经无水硫酸 镁干燥后， 蒸除溶剂得式( Ⅰ)化合物； 其中， 式( Ⅷ)化合物中R与式( Ⅰ)化合物相同。权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114773424 A 24.如权利要求2所述的方法， 其特 征在于， 制备 所述式(Ⅱ)化合物的反应式如下： 制备方法如下： 将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中， 再加入对甲苯磺酰氯， 搅拌反应一段时间后， 加入叠氮 化钠， 在氮气保护下加热至回流， 反应结束后浓缩， 加入二氯甲烷搅拌， 用水洗涤， 然后经无 水硫酸镁干燥后再次浓 缩得到式( Ⅱ)化合物。 5.如权利要求 4所述的方法， 其特 征在于， 制备 所述式(Ⅲ)化合物的反应式如下： 制备方法如下： 把式(Ⅳ)化合物加入到二氯甲中， 完全溶解， 再加入碳酸钾， 缓慢滴加N ‑Boc‑氨基乙酰 氯， 滴加完后在室温条件 下， 搅拌反应， TLC监控原料反应完全， 然后向反应体系中加入稀盐 酸， 再加入三氟乙酸， 室温搅拌， 然后用三乙胺调节pH为7 ‑8， 分离有机相， 有机相浓缩后得 到式(Ⅲ)化合物。 6.如权利要求5所述的方法， 其特 征在于， 制备 所述式(Ⅳ)化合物的反应式如下： 制备方法如下： (1)将式( Ⅶ)化合物加入苯中， 升温回流， 降温至60℃， 加入乙二醇， 升温回流， 再降温 至60℃， 加入对甲苯磺酸， 升温回流反应， 反应结束后降温， 加入三乙胺， 分出苯层， 然后剩 余部分用苯萃取反应液， 合并有机相， 用水洗涤两次， 旋蒸浓缩有机相， 加入甲醇加热溶清 后继续浓缩， 再加入甲醇， 冷却结晶， 抽滤烘干后经中压制备液相分离提纯得到式( Ⅵ)化合 物； (2)将式( Ⅵ)化合物加入甲醇中， 加入5％的钯/碳酸钙， 通入氢气， 压力为0.2MPa， 温度 为35℃， TLC监控原料反应完， 抽滤反应液， 浓缩反应液后冷却结晶， 然后经中压制备液相分 离得到式( Ⅴ)化合物；权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114773424 A 3