(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210652738.0 (22)申请日 2022.06.10 (71)申请人 杭州市肿瘤医院 地址 310002 浙江省杭州市上城区严官巷 34号 (72)发明人 张红芳　岳静　马胜林　江洪　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 黄宗波 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 激酶抑制剂GSK 1838705A在制备抑制食管癌 的药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了激酶抑制剂GSK 1838705A在制 备抑制食管癌的药物中的应用， 涉及生物医药技 术领域。 本发明的激酶抑制剂GSK1838705A在制 备抑制食管癌的药物中的应用， 具体的是抑制食 管癌相关成 纤维细胞系的增殖的药物， 通过激酶 抑制剂GSK 1838705A能够抑制食管癌相关成 纤维 细胞系的增殖， 阻滞食管癌相关成 纤维细胞系的 细胞周期在G2/M期， 并诱导食管癌相关成纤维细 胞系中活性氧的产生， 并诱导其凋亡， 同时激酶 抑制剂GSK 1838705A能显著抑制食管癌相关成 纤 维细胞系中α ‑SMA的表达， 因此， 激酶抑制剂 GSK183870 5A能够用于制备抑制食管癌的药物。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115089589 A 2022.09.23 CN 115089589 A 1.激酶抑制剂GSK1838705A在制备抑制食管癌的药物中的应用， 所述激酶抑制剂 GSK183870 5A的化学 结构如下： 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述抑制食管癌的药物具体是抑制食管癌 相关成纤维细胞系的增殖的药物。 3.根据权利要求2所述的激酶抑制剂 GSK1838705A在制备抑制食管癌的药物中的应用， 其特征在于， 所述激酶抑制剂GSK1838705A阻滞食 管癌相关成纤维细胞系的细胞周期在G2/ M期。 4.根据权利要求1 ‑3任一权利要求所述的激酶抑制剂GSK1838705A在制备抑制食管癌 的药物中的应用， 其特征在于， 所述抑制食 管癌的药物是以激酶抑制剂GSK1838705A为唯一 活性成分， 或包括激酶抑制剂GSK183870 5A的药物组合物。 5.根据权利要求4所述的激酶抑制剂 GSK1838705A在制备抑制食管癌的药物中的应用， 其特征在于， 所述包括激酶抑制剂GSK1838705A的药物组合物是指激酶抑制剂GSK1838705A 与药学上允许的或多种辅料构成的药物组合物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089589 A 2激酶抑制剂GSK1838705A在制备抑制食管癌的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 尤其涉及激酶抑制剂GSK1838705A在制备抑制食 管癌的药物中的应用。 背景技术 [0002]食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一， 发病率位居世界第八， 死亡率居世界第六， 且 具有地域性， 在亚洲， 鳞状细胞癌是食管癌患者的主要类型， 而腺癌多见于美 国及西欧。 食 管癌早期症状不明显， 临床确诊时约70％ ‑80％的患者已丧 失手术机会， 化疗及放疗成为局 部晚期食管癌的主要治疗手段。 目前， 食 管癌患者的五年生存率尚不 足20％， 究其主要原因 为食管癌对其常用的化疗药物如顺铂、 紫杉醇等均表现出极其有限的敏感性， 且食管癌易 对放疗有明显的抵抗性， 导致患者治疗 结束后易出现肿瘤复发或转移。 目前， 国内外针对食 管癌耐治疗抵抗的分子 机制研究多着眼于癌细胞本身， 而对于肿瘤微环境的研究则较少。 [0003]肿瘤微环 境由癌肿瘤相关成纤维细胞(cancer ‑associated  fibroblasts， CAFs)、 免疫细胞、 内皮细胞及细胞外基质等多种组分组成。 越来越多的研究显示肿瘤微环境与肿 瘤的发生 发展密切相关。 尤其是CAFs， 其作为肿瘤微环 境的主要成员， 是肿瘤微环 境对肿瘤 组织发挥影响作用的主要执行者。 已知CAFs存在于90％的上皮来源的肿瘤中， 且细胞比例 约占肿瘤微环 境70％， 可促进肿瘤组织的放化疗抵抗性、 转移侵袭、 免疫 逃逸等多种恶性表 型。 诸多研 究显示CAFs在食管癌中发挥了及其重要的促肿瘤作用， 如CAFs可作为食管癌患 者术后及新辅助治疗后的预后因子， 并与食 管癌患者淋巴转移显著相关， 同时， CAFs可介导 食管癌细胞产生显著的放化疗抵抗性。 此外， CAFs与食管癌患者肿瘤组织中免疫细胞浸润 显著相关， 如CAFs可抑制细胞毒T细胞在肿瘤组织中的浸润， 而促进免疫抑制的调节性T细 胞浸润肿瘤组织， 从而构建了免疫抑制的肿瘤微环境。 [0004]通过发明人长期对CA Fs在食管癌中的促肿瘤作用及其机制研究， 发现CA Fs可介导 食管癌细胞产生广谱耐药， 并可通过调控食管癌细胞放疗后 DNA损伤修复响应， 介导食管癌 细胞在体内外水平产生显著的放疗抵抗性。 因此， CAFs作为食管癌治疗的有效靶点， 消除或 抑制CAFs的活性对于食管癌的根治性治疗具有极其重要的意 义。 [0005]CAFs具有强大的抗氧化能力和D NA修复能力， 对放化疗治疗极其抵抗， 因而放化疗 后残留的CAFs可介导食 管癌组织的复发及转移， 极大地限制了放化疗对于食管癌患者的治 疗作用。 提供一种能抑制CAFs活性的特异 性抑制剂有望能显著 地提高食管癌患者的治疗效 果， 解决食 管癌患者治疗目前遇到的瓶颈问题。 然而， 目前能有效抑制CAFs活性的小分子抑 制剂尚未 见报道。 发明内容 [0006]针对上述问题， 本发明的目的在于设计提供激酶抑制剂GSK1838705A在制备抑制 食管癌的药物中的应用。 [0007]本发明通过以下技 术手段解决上述 技术问题：说　明　书 1/5 页 3 CN 115089589 A 3