(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210656587.6 (22)申请日 2022.06.10 (71)申请人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 陈琛　谢雨思　陈涛　金坚　 史劲松　蔡燕飞　赵淑杰　 詹姆斯·威廉·弗里曼　 (74)专利代理 机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 2321 1 专利代理师 彭素琴 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C12Q 1/6886(2018.01)G01N 33/574(2006.01) (54)发明名称 肿瘤干性因子CD44调控酪氨酸激酶EphA2的 应用 (57)摘要 本发明公开了肿瘤干性因子CD44调控酪氨 酸激酶EphA2的应用， 属于生物医药领域。 本发明 发现CD44通过与EphA2直接作用来调控胰腺癌的 侵袭和转移。 本发明提供的双靶点为开发相应临 床药物提供新思路， 同时抑制CD44和EphA2的异 常表达有望降低肿瘤细胞的耐药和转移， 显著改 善药物的治疗效果， 提高患者生存率。 本发明不 仅可以用于解决胰腺癌的转移和侵袭问题， 还可 以用于其 他CD44高表达性癌症中。 权利要求书1页 说明书14页 序列表1页 附图4页 CN 114917347 A 2022.08.19 CN 114917347 A 1.一种能够预防和/或治疗CD44高表达性癌症的联合用药物， 其特征在于， 所述联合用 药物中含有EphA 2抑制剂或其 他能降低EphA 2表达的物质。 2.根据权利要求1所述的联合用药， 其特征在于， 所述联合用药物中还含有CD44抑制 剂。 3.根据权利要求1所述的联合用药， 其特征在于， 所述联合用药物， 是用于预防和/或治 疗癌症侵袭和/或转移的药物； 可选地， 所述联合用药物， 在刚诊断出癌症的患者的首次抗 癌用药中使用， 即作为刚诊断出癌症的患者的首次抗癌用药。 4.根据权利 要求1‑3任一所述的联合用药， 其特征在于， 所述CD44 高表达性癌症包括乳 腺癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 结直肠腺癌、 胃癌、 胃腺癌、 头颈部鳞状细胞癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 淋巴癌、 肺腺癌、 神经母细胞瘤、 食管鳞状细胞癌、 子宫内膜癌、 胆囊癌、 胆管癌、 脑膜瘤、 白 血病、 口腔 鳞癌、 恶性胶质瘤、 肝癌、 胰腺导管腺癌、 舌鳞癌、 子宫颈癌、 膀胱癌、 肾癌、 非小细 胞肺癌、 尿路上皮癌、 肠癌、 脑和中枢神经系统癌、 黑色素瘤、 肉瘤、 食道癌等中的一种或多 种。 5.根据权利要求1所述的联合用药， 其特征在于， 所述联合用药物中还含有CD44高表达 性癌症的抗癌药物， 包括化疗药物、 靶向治疗药物、 免疫治疗药物等中的任意一种或多种； 可选地， 化学治疗 药物主要包括紫杉 醇、 多西紫杉 醇、 长春瑞滨、 吉西他滨、 顺铂、 卡铂、 草酸 铂、 洛铂、 奈达铂、 5 ‑氟尿嘧啶、 卡培他滨、 替吉奥胶囊、 伊立替康等； 可选地， 靶向治疗药物 主要包括吉非替尼、 厄洛替尼、 阿法替尼、 奥希替尼、 克唑替尼、 舒尼替尼等； 可选地， 免疫治 疗药物主 要包括帕博利珠 单抗、 纳武单抗、 特瑞 普利单抗以及德瓦鲁单抗 等。 6.A型肝配蛋白受体 ‑2/受体酪氨酸激酶A2(EphA2)作为靶点， 或者EphA2的抑制剂， 在 制备预防和/或治疗 胰腺癌的药物中的应用。 7.CD44在制备调控EphA2表达的药物的应用， 其特征在于， CD44与 EphA2直接作用； CD44 的缺失、 抑制或失活抑制EphA 2的表达， 从而抑制胰腺癌细胞的侵 袭或转移。 8.以CD44s和/或CD44v为靶点的治疗癌症的联合药物， 所述联合药物中含有EphA2抑制 剂或其他能降低EphA 2表达的药物。 9.CD44和/或EphA2基因作为靶基因在制备预防和/或治疗CD44 高表达性癌症生物学试 剂和\或药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述应用将CD44和/或EphA2基因作为靶 点， 构建CD44和/或EphA2缺失的体外细胞模型或动物模型， 用于筛选治疗或预防CD44高表 达性癌症的药物； 或者CD44、 EphA2基因作为基因治疗中的靶基因， 设计并制备相关的生物 学试剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114917347 A 2肿瘤干性因 子CD44调控酪氨酸激酶Eph A2的应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤干性因子 CD44调控酪氨酸激酶EphA 2的应用， 属于生物医药 领域。 背景技术 [0002]胰腺癌是消化系统肿瘤中恶性程度最高的肿瘤， 已超过乳腺癌， 成为美国癌症死 亡的第三大原因， 并且预计将在10年内成为第二大死亡原因(Gastroenterology,2021,160 (1):362‑+)， 其5年生存率仅为10％(Lancet,2 020,395(10242):2 008‑2020)。 早期转移和高 侵袭性是造成胰腺癌恶性程度高、 预后差的重要原因， 因此迫切需要开发新药靶点或诊断 标记物以提高胰腺癌患者的生存率。 本发明针对胰腺癌侵袭和转移的机制， 为开发临床药 物和有效诊断方法提供治疗新策略。 [0003]癌症干细胞(CSC)促进肿瘤的发生、 复发和治疗耐药(Redox  Biology,2018,17: 246‑258； Cancer  Discovery,2019,9(1):96 ‑113)， 其标记物CD44在多种肿瘤上高表达。 CD44是一种非激酶跨膜糖蛋白， 正常理化特性可以维持器官发育、 造血等重要功能。 CD44由 20个外显子组成， 外显子1 ‑5和16‑20编码CD44标准型(CD44s)， 外显子6 ‑15分别编码CD44变 构体(CD44v)(Journal  of Hematolo gy&Oncolo gy,2018,11)， 并且CD44s和CD44v可以在肿 瘤不同分期或者耐药过程中相互转化(Journal  of Clinical  Investigation,2011,121 (3):1064‑1074； Genes&Devel opment,2019,3 3(3‑4):166‑179)。 [0004]上皮‑间质转化(EMT)在胚胎发育和伤口愈合中发挥关键作用(Cancer  and  Metastasis  Reviews,2016,35(4):645 ‑654)， 但是在癌 变过程中， 癌细胞经历EMT， 会失去 上皮特性并获得侵袭性和干细胞样特征(C ell,2012,148(1 ‑2):349‑361)。 CD44亚型的表达 与多种肿瘤的间充质表型和转移呈正相关， 此外， 癌细胞的耐药过程会诱导EMT， 并显示 CD44表达升高(Journal  of Hematology&Oncology,2 018,11)， 抑制CD44的表达可能是降低 肿瘤转移和提高放 化疗反应的重要策略。 [0005]CD44已被证明在多种肿瘤细胞中过表达， 包括乳腺癌( Journal of Clinical   Investigation,2011,121(3):1064 ‑1074)、 前列腺癌(Frontiers  in Oncology,2016,6)、 结直肠癌(Frontiers  in Oncology,2019,9)、 胃腺癌(International  Journal of  Cancer,2011,129(5):1096 ‑1104)、 胃癌(Journal  of Gastroenterology,2015,50(7): 751‑757)、 头颈部鳞状细胞癌(Oral  Oncology,2 013,49(4):306 ‑313)、 胰腺癌(C ell,1991, 65(1):13 ‑24)、 卵巢癌(British  Journal of Cancer,2009,101(3):432 ‑440)、 白血病 (Blood ,2013 ,122(20):3461 ‑3472)、 淋巴癌、 子宫内膜癌、 胆囊癌、 口腔鳞癌 (Biomolecules,2021,11(12))等。 抑制CD44的表达有利 于这些癌症及相关癌症的治疗。 举 例而言， 用CD44中和抗体治疗原位移植胰腺肿瘤的小鼠可减少肿瘤生长、 转移和放射后复 发(Gastroenterology,2 014,146(4):1108 ‑U361)， 人源性CD44特异性抗体 可抑制具有间充 质表型的乳腺癌细胞的侵袭潜能(BMC  Cancer,2010,10)， 用CD44结合肽处理的小鼠胃干细 胞增殖减少(J.Biol.Chem.,2 013,288(22):16085 ‑16097)以及植物提取物水 飞蓟宾可通过 抑制CD44 的表达而减少前列腺癌细胞的生长(Molecular  Carcinogenesis,2006,45(6):说　明　书 1/14 页 3 CN 114917347 A 3