(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210658424.1 (22)申请日 2022.06.10 (66)本国优先权数据 202110649769.6 2021.0 6.10 CN (71)申请人 武汉伯瑞恒医药 科技有限公司 地址 430000 湖北省武汉市东湖开发区高 新大道666号武汉国家生物产业基地 项目B、 C、 D区研发楼B1栋 (72)发明人 黎维勇　付瑞新　周媛　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 陈卓 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 403/14(2006.01) C07D 239/42(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61K 31/506(2006.01) (54)发明名称 趋化因子受体CCR4拮抗剂、 其中间体、 制备 方法、 药物组合物和应用 (57)摘要 本发明公开了一种趋化因子受体CCR4拮抗 剂、 其中间体、 制备方法、 药物组合物和应用。 本 发明公开的趋化因子受体CCR4拮抗剂的结构如 通式I所示。 本发明的化合物对CCR4有很好的拮 抗作用， 能够用于治疗或预防免疫或炎性疾病或 病症。 权利要求书12页 说明书37页 CN 115466244 A 2022.12.13 CN 115466244 A 1.一种通式I所示的化 合物， 其立体异构体或其药 学上可接受的盐： 其中， X1为CR8或N； X2为CR9或N； X3为CR10或N； 其中， X1、 X2和X3中至少有一个为 N； L1为 或不存在； L2为 其中1位N原子与L7相连； L7为‑O‑、‑S‑、‑CO‑、 COO‑、‑SO‑、‑SO2‑、 取代或未取代的亚烷基、 取代或未取代的亚杂烷 基、 取代或未取代的亚环烷基、 取代或未取代的亚杂环烷基、 取代或未取代的亚芳基、 取代 或未取代的亚杂芳基或不存在； z1为0、 1、 2、 3、 4或5； z2为0、 1、 2、 3或4； z3为0‑11的整数； z4为0、 1或2； z5为1、 2、 3或4； R1、 R2、 每个R7、 R8、 R9和R10独立地为氢、 卤素、 ‑C(X1‑1)3、‑CH(X1‑1)2、‑CH2X1‑1、‑CN、‑N3、 ‑SOn1R1A、‑SOv1NR1BR1C、‑NHNR1BR1C、‑ONR1BR1C、‑NHC(O)NHNR1BR1C、‑NHC(O) NHNR1BR1C、‑NHC(O)NR1BR1C、‑N(O)m1、‑NR1BR1C、‑C(O)R1D、‑C(O)OR1D、‑C(O)NR1BR1C、‑OR1A、‑ NR1BSOn1R1A、‑NR1BC(O)OR1D、‑NR1BCOR1D、‑OC(X1‑1)3、‑OCH(X1‑1)2、‑OCH2X1‑1、 取代或未取代的烷 基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基、 或者取代或未 取代的杂芳基； R4为 H、 氰基或卤素； R11和R11a独立地为氢、 取代或未 取代的烷基， 或者取代或未 取代的环烷基； 每个R3、 每个R5和每个R6独立地为卤素、 氧代基、 ‑C(X1‑1)3、‑CH(X1‑1)2、‑CH2X1‑1、‑CN、‑N3、 SOn1R1A、 SOv1NR1BR1C、 NHNR1BR1C、 ONR1BR1C、‑NHC(O)NHNR1BR1C、‑NHC(O)NR1BR1C、‑N(O)m1、‑ NR1BR1C、‑C(O)R1D、‑C(O)OR1D、‑C(O)NR1BR1C、‑OR1A、‑NR1BSOn1R1A、‑NR1BC(O)OR1D、‑NR1BOR1D、‑OC (X1‑1)3、‑OCH(X1‑1)2、‑OCH2X1‑1、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取 代的环烷基、 取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳 基；权　利　要　求　书 1/12 页 2 CN 115466244 A 2R44为氢、‑C(X1‑1)3、‑CH(X1‑1)2、‑CH2X1‑1、‑SOn1R1A、‑SOv1NR1BR1C、‑C(O)R1D、‑C(O)OR1D、‑C (O)NR1BR1C、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或 未取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基、 或者取代或未 取代的杂芳基； 每个R1A、 每个R1B、 每个R1C和每个R1D独立地为氢、 卤素、 ‑CF3、‑CCl3、‑CBr3、‑CI3、‑COOH、‑ CONH2、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取 代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳基； 或者R1B和R1C与其相连 的N一起形成取代或未 取代的杂环烷基、 或者取代或未 取代的杂芳基； 每个n1和每 个v1独立 地为0、 1、 2、 3或4； 每个m1为1或2； 每个X1‑1独立地为卤素； 其中， 取代的亚烷基、 取代的亚杂烷基、 取代的亚环烷基、 取代的亚杂环烷基、 取代的亚 芳基、 取代的亚杂芳基、 每个取代的烷基、 每个取代的杂烷基、 每个取代的环 烷基、 每个取代 的杂环烷基、 每 个取代的芳基和每 个取代的杂芳基中的取代基选自以下至少一个 基团： (A)氧代基、 卤素、 ‑CCl3、‑CBr3、‑CF3、‑CI3、‑CN、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑COOCH3、‑COOCH2CH3、‑ CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑NO2、‑SH、‑SO3H、‑SO4H、‑SO2NH2、‑SO2NHCH3、‑SO2N(CH3)2、‑ SO2CH3、‑SO2CH2CH3、‑SO2CH(CH3)2、‑NHNH2、‑ONH2、‑NHCONHNH2、‑NHCONH2、‑NHSO2H、‑ NHSO2CH3、‑NHSO2CH(CH3)2、‑NHCOH、‑NHCOCH3、 NHCOCH(CH3)2、‑NHCOOH、‑NHCOOCH3、‑OCCl3、‑ OCF3、‑OCBr3、‑OCI3、‑OCHCl2、‑OCHBr2、‑OCHI2、‑OCHF2、 C1‑8烷基、 2‑8元杂烷基、 C3‑8环烷基、 3‑8元杂烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 和 (B)取代的烷基、 取代的杂烷基、 取代的环烷基、 取代的杂环烷基、 取代的芳基和取代的 杂芳基， 其中取代基选自以下至少一个 基团： (i)氧代基、 卤素、 ‑CCl3、‑CBr3、‑CF3、‑CI3、‑CN、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑COOCH3、‑COOCH2CH3、‑ CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑NO2、‑SH、‑SO3H、‑SO4H、‑SO2NH2、‑SO2NHCH3、‑SO2N(CH3)2、‑ SO2CH3、‑SO2CH2CH3、‑SO2CH(CH3)2、‑NHNH2、‑ONH2、‑NHCONHNH2、‑NHCONH2、‑NHSO2H、‑ NHSO2CH3、‑NHSO2CH(CH3)2、‑NHCOH、‑NHCOCH3、 NHCOCH(CH3)2、‑NHCOOH、‑NHCOOCH3、‑OCCl3、‑ OCF3、‑OCBr3、‑OCI3、‑OCHCl2、‑OCHBr2、‑OCHI2、‑OCHF2、 C1‑8烷基、 2‑8元杂烷基、 C3‑8环烷基、 3‑8元杂烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 和 (ii)取代的烷基、 取代的杂烷基、 取代的环烷基、 取代的杂环烷基、 取代的芳基和取代 的杂芳基， 其中取代基选自以下至少一个 基团： (a)氧代基、 卤素、 ‑CCl3、‑CBr3、‑CF3、‑CI3、‑CN、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑COOCH3、‑COOEt、‑ CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑NO2、‑SH、‑SO3H、‑SO4H、‑SO2NH2、‑SO2NHCH3、‑SO2N(CH3)2、‑ SO2CH3、‑SO2CH2CH3、‑SO2CH(CH3)2、‑NHNH2、‑ONH2、‑NHCONHNH2、‑NHCONH2、‑NHSO2H、‑ NHSO2CH3、‑NHSO2CH(CH3)2、‑NHCOH、‑NHCOCH3、 NHCOCH(CH3)2、‑NHCOOH、‑NHCOOCH3、‑OCCl3、‑ OCF3、‑OCBr3、‑OCI3、‑OCHCl2、‑OCHBr2、‑OCHI2、‑OCHF2、 C1‑8烷基、 2‑8元杂烷基、 C3‑8环烷基、 3‑8元杂烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 和 (b)取代的烷基、 取代的杂烷基、 取代的环烷基、 取代的杂环烷基、 取代的芳基和取代的 杂芳基， 其中取代基选自以下至少一个基团： 氧代基、 卤素、 ‑CCl3、‑CBr3、‑CF3、‑CI3、‑CN、‑ OH、‑NH2、‑COOH、‑COOCH3、‑COOEt、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑NO2、‑SH、‑SO3H、‑SO4H、‑ SO2N