(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210651816.5 (22)申请日 2022.06.10 (66)本国优先权数据 202110656606.0 2021.0 6.11 CN (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 李锐　魏于全　 (74)专利代理 机构 成都希盛知识产权代理有限 公司 512 26 专利代理师 张徭尧　武森涛 (51)Int.Cl. C07C 317/48(2006.01) C07C 315/02(2006.01) A61P 31/18(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 Vif抑制剂及其在制备抗HIV药物中的用途 (57)摘要 本发明涉及Vif抑制剂及其在制备抗HIV药 物中的用途， 属于化学合成药物技术领域。 本发 明解决的技术问题是提供一种结构新颖的可作 为Vif抑制剂的化合物。 本发明所述的化合物， 其 结构式为式 Ⅰ所示。 本发 明的化合物， 其具有很好 的抗HIV病毒活性， 毒副作用低， 对多重耐药有 效， 可以作为Vif抑制剂使用， 为治疗HIV引起的 艾滋病的新药研究奠定 了基础。 权利要求书1页 说明书30页 附图1页 CN 114989049 A 2022.09.02 CN 114989049 A 1.结构式为式 Ⅰ所示的化 合物： 2.权利要求1所述的化 合物的异构体、 可 药用的盐或水合物。 3.根据权利要求2所述的异构体、 可药用的盐或水合物， 其特征在于， 所述盐为盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐或硝酸盐。 4.权利要求1所述的化合物或权利要求2～3任一项所述的异构体、 可药用的盐或水合 物在制备Vif抑制剂中的用途。 5.权利要求1所述的化合物或权利要求2～3任一项所述的异构体、 可药用的盐或水合 物在制备抗HIV药物中的用途。 6.根据权利 要求5所述的用途， 其特征在于： 所述抗HIV药物为抗HIV ‑1型病毒药物或抗 HIV‑2型病毒药物。 7.权利要求1所述的化合物或权利要求2～3任一项所述的异构体、 可药用的盐或水合 物在制备抗肿瘤药物中的用途。 8.权利要求1所述的化合物或权利要求2～3任一项所述的异构体、 可药用的盐或水合 物在制备抗 肝炎药物中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114989049 A 2Vif抑制剂及其在制备抗HIV药物中的用途 技术领域 [0001]本发明涉及Vif抑制剂及其在制备抗HIV 药物中的用途， 属于化学合成药物技术领 域。 背景技术 [0002]由HIV引起的艾滋病于20世 纪80年代初被首次发现以来， 经过30多年的发展， 已成 为一种全球流行性疾病， 全球已有3200万死于此疾病， 现存病例仍有3700多万， 尽管这一疾 病病的总体增长率在近几年有放缓的趋势， 但随着感染人数 的不断累积， 已成为严重威胁 人类健康的公共卫 生问题。 [0003]研究HIV感染人免疫细胞的生长周期， 目前已开发出40多种抗HIV药物， 主要分为 四大类： 病毒进入抑制剂、 逆转录酶抑制剂、 整合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。 这四类药物都 能一定程度上抑制HIV病毒的复制， 从而延长病人的生存期， 改善生活质量。 目前疗效最好 的药物是蛋白酶抑制剂(PIs)和 两种或两种以上逆转录酶抑制剂(RTI)联用的高效抗逆转 录病毒治疗(HAART)疗法， 该疗法可以减少单一用药产生的抗药性， 更大限度地抑制病毒复 制， 使被破坏的机体免疫功能得到部分甚至全部恢复， 从而控制艾滋病的发展。 然而， 此疗 法只对部分患者有效， 大量的艾滋病病 人仍需要长期服药来遏制病情的恶化。 长期服药积 累的严重副作用大大降低了药物的依从性， 甚至已出现多重耐药的新病毒株， 因此， 急需开 发更有效、 毒副作用更低、 对多重耐药有效的具有新作用机制的抗HIV新药物。 [0004]在研究HIV感染人体免疫细胞的复制 过程中发现， 人体免疫系统会分泌一种内源 性的 APOBEC3G蛋白(载脂蛋白B  mRNA编辑酶催化肽3G， APOBEC3G， 简称A3G)， 这种蛋白具有 胞苷去氨的作用， 在HIV ‑1逆转录的负链中使脱 氧胞苷突变为脱 氧尿苷， 从而产生对病毒致 死的G→A超突变。 为了对抗A3G的抑制病毒复制的功能， HIV编码一种特殊的辅助蛋白Vif (病毒感染因子)， Vif能够靶向性地与A3G蛋白结合， 然后招募配体Cullin5(Cul5)、   Elongin B、 Elongin  C、 CBF‑β 形成E3泛素连接酶复合物， 多泛素化标记A 3G， 使A3G通过蛋白 酶体途径发生降解， 散失抗病毒效力。 此前已有多篇文献报道， 干扰Vif ‑A3G轴能有效地保 护A3G蛋白的抗病毒活性， 并筛选优化得到了多个小分子化合物， 开发最早、 效果最好的是 RN‑18类化合物。 [0005]现有报道的RN ‑18类化合物， 其结构如下： [0006] [0007]但是， 这些化合物始终停留在临床前研究， 限制其后续开发的一个重要因素就是 抗病毒效力中等， 不足以支撑作为临床候选物研究。 因此， 需要研究其他活性高的新化合说　明　书 1/30 页 3 CN 114989049 A 3