(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210663077.1 (22)申请日 2022.06.13 (71)申请人 东华大学 地址 201620 上海市松江区人民北路2 999 号 (72)发明人 陈志龙　梁宏玉　江颖　韩广辉　 严懿嘉　邵志宇　陈婷　吴晓锋　 (74)专利代理 机构 上海泰能知识产权代理事务 所(普通合伙) 3123 3 专利代理师 黄志达 (51)Int.Cl. C07F 5/02(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 27/02(2006.01)A61P 31/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一类新型多吡咯共轭化合物及其在医药领 域的应用 (57)摘要 本发明涉及一类新型多吡咯共轭光敏剂即 双‑二甲基环戊二烯并 吡咯衍生物及其制备方法 与应用。 其中Ra、 Rb相同或者不同， 且独立地为 ‑H,‑Cl,‑Br,‑I,‑ CHO。 本发明涉及的一类新型多吡咯共轭光敏剂 即双‑二甲基环戊二烯并吡咯衍生物， 具有药理 活性高、 结构稳定、 制备工艺简单易行、 亲水性 好、 抗聚集等优点， 可作为治疗肿瘤、 视网膜黄斑 变性、 光化性角化病、 鲜红斑痣、 尖锐湿疣 等疾病 的光动力药物。 权利要求书1页 说明书8页 CN 115043862 A 2022.09.13 CN 115043862 A 1.一类新型多吡咯共轭光敏剂即双 ‑二甲基环戊二烯并吡咯衍生物及其制备方法与应 用， 其特征是该类化合物具有下述结构(I)： 其中Ra、 Rb相同或者 不同， 且独立 地为‑H,‑Cl,‑Br,‑I,‑CHO。 2.根据权利要求1所述的一类新型双 ‑二甲基环戊烯并吡咯衍生物(I)， 其特征在于该 类化合物中包括如下化 合物： 2,5‑双‑[3,5‑二甲基‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡 咯‑双‑二氟化硼配合物(I1)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑氯‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑ 环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I2)； 2,5‑双‑[3,5‑二甲基‑4‑氯‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’] 二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I3)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑溴‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑ 环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I4)； 2,5‑双‑[3,5‑二甲基‑4‑溴‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’] 二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I5)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑碘‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑ 环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I6)； 2,5‑双‑[3,5‑二甲基‑4‑碘‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’] 二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I7)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑醛‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二甲基‑ 环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I8)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑醛‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑4‑氯‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二 甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I9)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑醛‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑4‑溴‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二 甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I10)； 2‑[3,5‑二甲基‑4‑醛‑2‑吡咯甲烯基] ‑5‑[3,5‑二甲基‑4‑碘‑2‑吡咯甲烯基] ‑7,7‑二 甲基‑环戊二烯并[1,2 ‑b:4,3‑b’]二吡咯‑双‑二氟化硼配合物(I11)。 3.权利要求1所述的一类新型多吡咯共轭光敏剂即双 ‑二甲基环戊二烯并吡咯衍生物 (I)在制备诊断和治疗肿瘤、 视网膜黄斑变性、 光化性角化病、 鲜红斑痣、 尖锐湿疣 等疾病的 光动力药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115043862 A 2一类新型多吡咯共轭化合物及其在医药领域 的应用 技术领域 [0001]本发明属于光敏药物与光动力疗法领域， 特别涉及一类新型多吡咯共轭化合物 即 双‑环戊二烯并吡咯衍 生物及其制备 方法和在光动力治疗领域的应用。 背景技术 [0002]光动力疗法是继手术、 放疗、 化疗三大疗法后的第四种疗法， 其原理是光敏剂进入 人体后， 经特定波长激光照射， 从基态跃迁至激发态， 处于激发态(三线态)的光敏剂在回到 基态的过程中将能量传递给周围的氧分子， 产生高活性氧自由基(ROS)， ROS不仅能破坏肿 瘤组织附近血管， 阻断癌细胞营养和氧供给(Jpn.J.Cancer  Res.,2000,91,560)， 还能对细 胞造成氧化损伤， 进而诱导肿瘤细胞凋亡或坏死(J.Photoch.Photobio.B.,1990,6,343)， 故此理想的光敏剂该 具备良好的光吸 收能力和高活性氧产率。 [0003]目前上市的光敏新药如光敏素II、 维替泊芬、 替莫泊芬等具有显著的光动力作用， 但还存在一些缺点， 如光敏素II组成成分 复杂、 皮肤光毒作用高等； 维替泊芬在生产制备过 程中分离纯化困难； 替莫泊芬易被氧化等。 由此， 设计合成出一类制备简单， 成分单一、 结构 稳定、 光动力活性高的新型光敏化 合物已是迫在眉睫。 [0004]二吡咯共轭化合物作为一类非卟啉结构的化合物在过去十年已经成为新光敏药 物研究对象。 化合物I自1968年被Treibs和Kreuzer发现以来受到广泛的关注(Justus   LiebigsAnn.Chem.,19 68,718,208)。 Yogo等人报道化合物II在二吡咯共轭化合物上引入重 原子可以增加单线态氧量子产率， 但由于该化合物共轭系统小， 光吸收波长相对较 短， 限制 了其在光动力治疗中的应用(J.Am.Chem.Soc.,2005,127,12162)。 Nakamura等人制备出四 吡咯共轭化合物III,该化合物对称性好、 共面性高， 且光吸收波长较长， 但 其苯环上 因缺少 位阻基团如甲基、 乙基或叔丁基， 从而存在易聚集的缺点(Org.Biomol.Chem.,2012,10, 6840)。 Yu  Changjiang等人合成出化合物IV， 其最大吸收波长可达647nm， 该化合物的环戊 二烯上含有两个甲基可以将整个分子撑开， 起到了抗聚集作用， 但母核上很难引入其它原 子以提高活性氧产率， 因而限制了其在光动力疗法中的应用(Chem.Commun.,2015,51, 16852)。 [0005] [0006]为发现结构新颖、 光吸收波长长、 活性氧产率高的光敏新药， 我们设计并合成了 双‑二甲基环戊二烯并吡咯衍生物， 该类化合物成分单一， 克服了光敏素II组分复杂的缺 点； 与二氢卟吩类光敏新药替莫泊芬相比， 该类化合物吸收波长明显红移， 活性氧产率显著 提高。 与同类已报道的化合物IV相比， 我们设计的化合物可以直接在 母核上进行修饰， 如引 入卤素原子可以显著 提高活性氧的产率、 引入醛基可调节分子内电子 分布及化合物的亲水 性。 研究表明， 该类化合物制备过程简单、 结构稳定， 具有长吸收波长和高光动力活性， 可发说　明　书 1/8 页 3 CN 115043862 A 3