(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210664311.2 (22)申请日 2022.06.13 (71)申请人 上海工程 技术大学 地址 201620 上海市松江区龙腾路3 33号 (72)发明人 尹小英　王延青　刘庆山　唐莉　 陈玲艳　 (74)专利代理 机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 312 25 专利代理师 蒋亮珠 (51)Int.Cl. C07D 471/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61K 31/439(2006.01) (54)发明名称 基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物及 其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及属于抗肿瘤和神经损伤药物合 成技术领域， 公开了一种基于喹诺里西啶类衍生 物的抗肿瘤和抗神经损伤药物 化合物、 应用及制 备方法， 药物化 合物的结构式为 与现有技术相 比， 本发明提供的化合物在天然喹诺里西啶生物 碱－异黄酮骨架 基础上， 对异黄酮类部位进行结 构修饰得到一系列衍生物， 实验证明R2＝R3＝H 系列化合物能够抗神经损伤， 在防治神经损伤相 关疾病方面有很好的应用前景； 当R2、 R3为易形成氢键的官能团系 列化合物具有抗肿瘤活性， 有 应用前景。 具有制备方法高效、 易于操作， 且产物 纯度高、 活性高等优点。 权利要求书6页 说明书32页 附图23页 CN 115322198 A 2022.11.11 CN 115322198 A 1.一种基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物， 其特征在于， 该药物化合物的结构式 为： 其中： R2、 R3为易形成氢键的官能团， 包括羟基及其取代基、 氨基及其取代基、 叠氮基、 硝基、 氰 基、 巯基及其取代基或卤素； R4、 R5、 R6、 R8、 R9为体积较小的官能团， 包括氢、 羟基及其取代基、 氨基及其取代基、 叠氮 基、 硝基、 氰基、 巯基及其取代基或卤素； R1、 R7为结构较为多样的官能团， 包括氢、 羟基及其衍生物、 氨基及其衍生物、 叠氮基、 硝 基、 氰基、 巯基及其衍生物、 卤素、 烷基、 碳环基烷基、 取代的烷基、 烯基、 取代的烯基、 炔基、 取代的炔基或芳基烷基。 2.根据权利要求1所述的一种基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物， 其特征在于， 所 述喹诺里西啶类衍 生物中： R1、 R7分别为H、 ORa、 N(Ra)2、 N3、 CN、 NO2、 S(O)nRa、 －C(＝O)R10、 －C(＝O)OR10、 －C(＝O) NR10R11、 －C(＝O)SR10、 －S(O)R10、 －S(O)2R10、 －S(O)(OR10)、 －S(O)2(OR10)、 －SO2NR10R11、 卤 素、 (C1－C8)烷基、 (C4－C8)碳环 基烷基、 (C1－C8)取代的烷基、 (C2－C8)烯 基、 (C2－C8)取 代的烯基、 (C2－C8)炔基、 (C2－C8)取代的炔基或(C 6－C20)芳基(C1－C8)烷基； R2、 R3分别为ORa、 N(Ra)2、 N3、 CN、 NO2、 S(O)nRa或卤素； R4、 R5、 R6、 R8、 R9分别为H、 ORa、 N(Ra)2、 N3、 CN、 NO2、 S(O)nRa或卤素； 每个n独立地为0、 1或2； 每个R独立地为H、 (C1－C8)烷基、 (C1－C8)取代的烷基、 (C2－C8)烯基、 (C2－C8)取代 的烯基、 (C2－C8)炔基、 (C2－C8)取代的炔基、 ( C6－C20)芳基、 (C6－C20)取代的芳基、 (C2－C20)杂环基、 (C2－C20)取代的杂环基、 (C6－C20)芳基(C1－C8)烷基或取代的(C6－ C20)芳基(C1－C8)烷基； 每个Ra独立地为H、 (C1－C8)烷基、 (C2－C8)烯基、 (C2－C8)炔基、 (C6－C20)芳基(C1－ C8)烷基、 (C4－C8)碳环基烷基、 －C(＝O)R、 －C(＝O)OR、 －C(＝O)NR2、 －C(＝O)SR、 －S(O) R、 －S(O)2R、 －S(O)(OR)、 －S(O)2(OR)或－SO2NR2； 每个R10或R11的(C1－C8)烷基、 (C2－C8)烯基、 (C2－C8)炔基或(C6－C20)芳基(C1－C8)权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115322198 A 2烷基独立的任选被一个或多个卤素、 羟基、 CN、 N3、 N(Ra)2或ORa取代； 其中每个所述(C 1－C8) 烷基的一个或多个非末端碳原子任 选地被－O－、 －S－或－NRa－代替； 并且R10和R11与它们 都连接的氮一起形成3－7元杂环， 其中所述杂环的任何一个碳原子任选被－O、 －S－或－ NRa－代替。 3.根据权利要求1所述的一种基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物， 其特征在于， 所 述喹诺里西啶类衍生物包括式CNI3 ‑1～CNI3 ‑4对应的化合物中的一种， 还包括结构式 CNI3‑1～CNI3‑4对应的盐， 4.根据权利要求3所述的一种基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物， 其特征在于， 结 构式CNI3‑1～CNI3‑4所对应的盐均为对应化 合物与无机酸或有机酸反应制得； 所述无机酸 为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 氨基磺酸或磷酸中的一种； 所述有机酸为柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘磺 酸、 乙磺酸、 萘二磺酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 富马酸、 琥珀酸、 丙酸、 草酸、 三氟乙酸、 硬酯 酸、 扑酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 苯甲酸、 水杨酸、 谷氨酸、 抗坏血酸、 对胺基苯磺酸、 2－乙酰 氨基苯甲酸或羟乙磺酸中的一种。 5.一种如权利要求1 ‑4中任一所述的基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： S01、 将2,4,6－三羟基苯乙酮的4和6位羟基进行保护， 加入N,N－二甲基甲酰胺二甲缩 醛通过缩合反应得到氨 烯酮； S02、 在单质碘的作用下氨烯酮碘化、 环合形成3－碘色酮， 进一步与多种苯硼酸衍生物 通过Suzuk i偶联反应得到异黄酮， 并除去5和7位的 甲氧基甲醚保护基； S03、 利用曼尼希反应得到喹诺里西啶类衍 生物。 6.根据权利要求5所述的基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物的制备方法， 其特征 在于， 步骤S01中， 2,4,6－三羟基苯乙酮衍生物采用氯甲基甲醚进行羟基保护， 2,4,6－三羟 基苯乙酮与氯甲基甲醚的摩尔比为1： (2 ～3)， 反应温度为0℃， 反应时间3～4h； 所述的2,4,6－三羟基苯乙酮衍生物的摩尔质量与N,N－二甲基甲酰胺二甲缩醛的体 积比为1m mol： (5－7)ml， 缩合反应反应温度为70～80℃， 反应时间为 4～8h； 步骤S02中， 氨烯酮与单质碘的摩尔比为1： (1～2)， 反应温度为20～35℃， 反应时间12权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 115322198 A 3