(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210662914.9 (22)申请日 2022.06.13 (71)申请人 天津医科 大学 地址 300300 天津市和平区气象台路2 2号 (72)发明人 宣成昊　程一铭　刘振凤　李譞媛　 苏宜洁　 (74)专利代理 机构 天津企兴智财知识产权代理 有限公司 12 226 专利代理师 石倩倩 (51)Int.Cl. A61K 31/4412(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 1/16(2006.01)C12N 5/09(2010.01) C12Q 1/02(2006.01) (54)发明名称 CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂中的 应用 (57)摘要 本发明涉及CARM1抑制剂在制备铁死亡诱导 剂的应用。 本发明将CARM1抑制剂用于制备铁死 亡诱导剂并联合其他抗肿瘤药物， 可改善已有抗 瘤药物广泛的耐药性， 特别与索拉非尼联合应 用， 可增强其抗肿瘤作用、 纠正其广泛耐药性的 缺陷。 权利要求书1页 说明书11页 附图3页 CN 115137725 A 2022.10.04 CN 115137725 A 1.CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死 亡诱导剂的应用。 2.CARM1抑制剂在制备索 拉非尼增敏剂中的应用， 其特征在于， 所述索拉非尼增敏剂用 于治疗和/或抑制索拉非尼治疗耐药的肿瘤。 3.根据权利要求1或2任一所述的应用， 其特征在于， 所述CARM1抑制剂为 4.根据权利要求1或2任一所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为乳腺癌、 肝癌、 胰腺癌、 脑肿瘤、 肺癌、 肾癌、 黑色素瘤、 卵巢癌、 结直肠癌、 白血病、 胃癌、 食管癌、 甲状腺癌、 前列腺 癌、 宫颈癌中的一种或几种， 优选的， 所述肿瘤为 肝癌。 5.一种用于治疗或改善肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括有效剂 量的CARM1抑制剂和索拉非尼。 6.根 据 权 利 要 求 5 所 述 的 组 合 物 ， 其 特 征 在 于 ， 所 述 C A R M 1 抑 制 剂 为 7.根据权利要求5或6任一所述的组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型包括注 射剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 口服液、 滴丸中的一种。 8.一种体外构建肿瘤细胞铁死亡模型的方法， 所述方法包括向离体培养细胞施用有 效 剂 量 的 C A R M 1 抑 制 剂 ，处 理 2 4 小 时 的 步 骤 ，所 述 C A R M 1 抑 制 剂 为 所述离体培 养细胞为永生 化的肿瘤 细胞系。 9.根据权利要求8所述的方法， 其特 征在于， 永生 化的肿瘤 细胞系为 肝癌细胞系。 10.根据权利要求8或9所述的方法制备获得的肿瘤细胞铁死亡模型在筛选治疗和/或 改善肿瘤药物中的应用； 优选的， 所述治疗和/或改善肿瘤药物为 抗肝癌药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115137725 A 2CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂中的应用 技术领域 [0001]本发明属于制剂领域， 尤其是涉及一种CARM1抑制剂在制备诱导癌细胞发生铁死 亡制剂中的应用， 进 而涉及将其用于制备抑制、 延缓癌细胞生长制剂中的应用。 背景技术 [0002]细胞程序性死亡对多细胞生物的各种生理过程至关重要。 诱导细胞死亡对于正常 发育、 体内平衡和预防癌症等过度增殖性疾病 具有重要作用。 凋亡和坏死是两种常见 的程 序性细胞死亡方式， 越来越多的新型细胞死亡方式已被逐渐发现， 如细胞焦亡、 细胞自噬、 坏死性凋亡、 铁死 亡等。 [0003]铁死亡是于2012年 由Dixon提出的， 是依赖铁离子的脂质活性氧累积而引起的调 节性细胞死亡， 一种新型的细胞死亡方式。 与细胞凋亡相比， 当细胞发生铁死亡时并不会出 现细胞皱缩， 染色质凝集等现象， 而是出现线粒体皱缩， 脂质过氧化水平增加 等。 铁死亡检 测的主要实验方法为： 细胞活性检测、 GSH水平检测、 细胞脂质活性氧水平检测、 细胞内Fe2+ 水平检测， 电镜检测线粒体形态等。 铁死亡可参与多种疾病的进程， 如肿瘤、 肾损伤和神经 退行性疾病等。 由于肿瘤细胞对铁离子的需求要高于正常细胞， 因此铁死亡诱导剂在肿瘤 治疗中的应用得到了大家的广泛关注。 根据文献报道， 铁死亡相关诱导剂可以加强多种抗 肿瘤药物在特定肿瘤治疗过程中的抗肿瘤作用。 如在治疗多 形性胶质母细胞瘤时， 胱氨酸/ 谷氨酸逆转运体(system  xCT‑)过表达会增强细胞的氧化应激能力， 进而抑制肿瘤细胞中 铁死亡的发生， 导致肿瘤细胞对替莫唑胺的药物敏感性降低； 治疗舌鳞状细胞癌时， 顺铂可 通过依赖Nrf2与ATF4而提高胱氨酸/谷氨酸逆转运体(systemxCT ‑)中SLC7A11的表达水平， 使肿瘤细胞对顺铂的药物敏感性降低， 因此， 当抑制SLC7A11的表达时会引起铁死亡的发 生， 提高顺铂的抗肿瘤作用效果； 肾上腺皮质癌也对铁死亡相关诱导剂的治疗非常敏感。 综 上， 通过调控铁死 亡的发生可以影响多种肿瘤疾病的治疗效果。 [0004]在全世界范围内,原发性肝癌是癌症相关死亡的第三大原因,发病率位居第五位 而引起了人们的广泛关注。 根据世界卫生组织最新统计数据显示， 截至2020年， 在全球所有 新发肿瘤病例中肝癌占比4.7％， 在所有致死性肿瘤病例中， 肝癌占比8.3％。 根据世界地理 区域划分显示， 亚洲地区肝癌发病率与致死率均居于首位， 因此， 开展肝癌相关实验研究对 改善肝癌预后、 提高肝癌 患者生存率具有至关重要的作用。 [0005]原发性肝癌主要分为： 肝细胞癌、 肝内胆管癌和混合型肝癌三种病理类型， 其中， 肝细胞癌(Hepatocellular  carcinoma,HCC)是最为常见的类型， 约占比75％ ‑85％。 由于肝 癌起病隐匿， 首次诊断时只有小部分的患者适合接受手术治疗， 大部分的肝癌患者需要进 行系统性抗肿 瘤治疗。 索拉非尼(sor afenib)是最早用于肝癌系统性抗肿 瘤治疗的口服小 分子靶向药， 可以延长晚期HCC患者的肿瘤进展期和生存期。 但是， 晚期肝癌患者对索拉非 尼产生的耐药性限制 了索拉非尼的治疗效果。 因此， 找寻更加有效的肝癌治疗方法刻不容 缓。 研究发现， 索拉非尼可以诱导肝癌细胞发生铁死亡， 当铁死亡被诱 发时可能会降低肝癌 细胞对索拉非尼产生的耐药性。 这使得铁死亡在索拉非尼耐药性中的作用受到了广泛关说　明　书 1/11 页 3 CN 115137725 A 3