(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210667143.2 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 南方医科 大学 地址 510515 广东省广州市白云区沙 太南 路1023号 (72)发明人 段晓品　蔡程远　肖计生　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 薛建强 (51)Int.Cl. C08G 65/333(2006.01) A61K 31/136(2006.01) A61K 31/655(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明公开了一种乏氧敏感的纳米材料及 其制备方法和应用， 所述纳米材料是含有偶氮苯 基的原料、 可溶性骨架高分子以及多酚化合物在 溶剂中反应后得到。 所述含有偶氮苯基的原料包 括4,4’ ‑二羧酸偶氮苯、 4 ‑羧基‑4’ ‑氨基偶氮苯、 3,3’,5,5’ ‑四羧酸偶氮苯中的任意一种； 所述可 溶性骨架高分子包括mPEG ‑NH2、 mPEG‑COOH中的 任意一种； 所述多酚化合物包括多巴胺、 6 ‑羟基 多巴胺中的任意一种。 本发明中的纳米材料中的 偶氮基中的氮氮双键可以在乏氧的条件下发生 断裂， 使得负载药物的纳米材料在到达肿瘤中时 可以发生解离， 从而将药物释放， 提高了药物在 肿瘤深处的浓度， 可以进一步有效杀伤肿瘤细 胞， 达到治疗的效果。 权利要求书1页 说明书9页 附图12页 CN 115124711 A 2022.09.30 CN 115124711 A 1.一种纳米材料的制备方法， 其特征在于， 所述纳米材料是含有偶氮苯基的原料、 可溶 性骨架高分子以及多酚 化合物在溶剂中反应后得到； 其中， 所述含有偶氮苯基 的原料包括4,4 ’ ‑二羧酸偶氮苯、 4 ‑羧基‑4’ ‑氨基偶氮苯、 3, 3’,5,5’ ‑四羧酸偶 氮苯中的任意一种； 所述可溶性骨架高分子包括mPEG ‑NH2、 mPEG‑COOH中 的任意一种； 所述多酚化合物包括多巴胺、 6 ‑羟基多巴胺中的任意一种； 所述溶剂包括吡 啶、 氯仿、 二甲基亚砜中的任意 一种。 2.权利要求1所述的方法制备得到的纳米材料， 其特征在于， 所述纳米材料的粒径为 120～140nm。 3.根据权利要求2所述的纳米材 料， 其特征在于， 所述纳米材 料的电位 为‑14～‑16mV。 4.权利要求2 ～3中任一项所述的纳米材 料在药物传递载体中的应用。 5.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括权利要求2～3中任一项所述的 纳米材料、 含有酚羟基或羧基的药物以及具有配位能力的金属离 子。 6.根据权利要求5所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述含有酚羟基或羧基的药物为抗 肿瘤药物。 7.根据权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物包括米托蒽醌、 柳 氮磺吡啶、 布喹那、 儿茶素、 表儿茶素、 没食子儿茶素、 培美曲塞、 吲哚美辛、 阿霉素、 紫杉 醇、 多西紫杉醇中的一种或其组合。 8.根据权利要求5所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述药物通过配位键连接到权利要 求2～3中任一项所述的纳米材 料中。 9.权利要求5～8中任一项所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括 以下步骤： 将权利要求2～3中任一项所述的纳米材料、 含有酚羟基或羧基的药物以及具有 配位能力的金属离 子混合， 其中， 所述药物优选为 抗肿瘤药物。 10.权利要求5～8中任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115124711 A 2一种乏氧敏感的纳米材料及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于高分子药物载体技术领域， 具体是涉及一种乏氧敏感的纳 米材料及其 制备方法和应用。 背景技术 [0002]肿瘤微环境具有乏氧、 pH低、 存在炎症反应和免疫抑制的特点。 其中， 乏氧是所有 实体瘤的共性， 以肿瘤的中心向外， 缺氧的程度逐渐减弱。 研究表明， 瘤内缺氧主要通过缺 氧诱导因子(HIF ‑1α )信号通路来产生后续的生物学反应。 缺氧诱导HIF ‑1α 高表达， 并与程 序性死亡配体(PD ‑L1)启动子的HRE结合， 上调骨髓来源免疫抑制细胞(MDSC)表面PD ‑L1的 表达， 从而导致肿瘤微环境的异常， 影响机体抗肿瘤免疫反应， 最终难以有效杀伤肿瘤细 胞。 [0003]临床上目前已有很多药物可以起到有效杀伤肿瘤细胞的作用， 但是由于已有的药 物同时也会对正常细胞产生损伤， 因而会引起严重的副作用。 纳米靶向载药系统具有小尺 寸效应、 表 面效应等特点， 纳米载药系统可通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)将 药物靶向输送到肿瘤部位， 从而进一步提高药物在病变部位的浓度， 并减少药物对正常组 织的毒副作用， 显示出比游离药物更大 的应用优势。 目前临床上投入使用的脂质体材料通 过亲疏水原理将相应药物包裹在脂质体内， 旨在提高药物的稳定性和体内生物利用度。 但 是传统的脂质体剂型仍旧存在着包封率低、 稳定性差和利用率低的缺点， 从而限制 了其药 效。 另一方面， 肿瘤组织的高度异质性及 复杂的生理屏障严重限制 了纳米材料进入肿瘤的 深度， 从而无法杀伤深处的肿瘤， 进 而影响其治疗效果。 发明内容 [0004]本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的问题 之一。 为此本发明提出一种乏氧 敏感的纳米材料及其制备方法和应用， 本发 明中通过酰胺反应将偶氮苯基和mP EG以及多巴 胺连接起来制备了一种纳米材料， 所述纳米材料中多巴胺中的酚羟基可以通过具有配位能 力的金属离子与含有羧基或酚羟基的药物连接， mP EG可以增加纳米材料的水溶性以及延 长 纳米材料在体内的循环时间； 偶氮基团中的氮氮双键在乏氧的条件下会发生断裂， 使得负 载药物的纳米材料到达肿瘤深处时发生解离， 从而将药物释放， 提高了药物在肿瘤深处的 浓度， 从而起到有效杀伤肿瘤 细胞， 达到治疗的效果。 [0005]本发明的第一方面， 提供了一种纳米材料的制 备方法， 所述纳米材料通过将含有 偶氮苯基的原料和可 溶性骨架高分子以及多酚 化合物在溶剂中反应后得到 。 [0006]在本发明的一些优选实施方式中， 所述含有偶氮苯基的原料包括4,4 ’ ‑二羧酸偶 氮苯、 4‑羧基‑4’ ‑氨基偶氮苯、 3,3 ’5,5’ ‑四羧酸偶氮苯中的任意 一种。 [0007]在本发明的一些优选实施方式中， 所述可溶性骨架高分子包括mPEG ‑NH2、 mPEG‑ COOH中的任意 一种。 [0008]在本发明的一些优选实施方式中， 所述多酚化合物包括多巴胺、 6 ‑羟基多巴胺中说　明　书 1/9 页 3 CN 115124711 A 3