(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210669988.5 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 山东罗欣药业 集团恒欣药业有限公 司 地址 273400 山东省临沂市费县经济开发 区岩滨路西侧 申请人 山东罗欣药业 集团股份有限公司 　 山东裕欣药业有限公司 (72)发明人 耿强　李守超　周启　吕艳云　 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B01J 31/30(2006.01) (54)发明名称 一种阿贝西利的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种阿贝西利的制备方法， 将 化合物SM1与异丙醇片那醇硼酸酯， 在正丁基锂 作用下得到化合物P1， 然后与化合物SM2、 双(三 苯基膦)氯化钯反应， 得到化合物P2， 化合物P2与 化合物SM3在N ‑甲基吡咯烷酮中混合， 在碘化铜、 碳酸铯的作用下制备得到阿贝西利。 本发明避了 重金属催化剂醋酸钯的使用， 减少了钯的引入， 同时避免了高毒性配体三环己基膦的使用， 既可 以有效的降低原料药的成本， 又可以有效降低原 料药中钯的残留， 使用碘化铜 ‑碳酸铯‑N‑甲基吡 咯烷酮分液体系， 取代了原 研制备工艺中重金属 催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯及高毒性磷配体 4， 5‑双二苯基膦 ‑9， 9‑二甲基氧杂蒽(xantpho s) 的使用， 生产操作简单、 方便， 可控性较高。 权利要求书2页 说明书7页 CN 115057845 A 2022.09.16 CN 115057845 A 1.一种阿贝西利的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 将化合物SM1溶于四氢呋喃， 加入异丙醇片那醇硼酸酯、 正 丁基锂， 反应得到化 合物P1； 反应路线如下： 2.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 四氢呋喃与化合物SM1的 体积质量比为15 ‑20:1。 3.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 异丙醇片那醇硼酸酯与化 合物SM1的摩尔比为1.5 ‑1.8:1。 4.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 正丁基锂与化合物SM1的 摩尔比为1.4 ‑1.7:1。 5.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 正丁基锂与化合物SM1的 摩尔比为1.6 ‑1.7:1。 6.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 还包括以下步骤： (1)将化 合物SM2、 双(三苯基膦)氯化钯(II)加入到碳酸钠水溶液和1,2 ‑二甲氧基乙烷的混合溶剂 中， 升温至75 ‑85℃， 加入化合物P1反应， 得到化合物P2； (2)将化合物P2与化合物SM3在N ‑甲 基吡咯烷酮中混合， 在碘 化铜、 碳酸铯的作用下控温90 ‑120℃反应， 得到阿贝西利； 反应路线如下： 7.根据权利 要求6所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中化合物SM2与双 (三苯基膦)氯化钯(I I)的摩尔比为 400‑800:1。 8.根据权利 要求6所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中化合物SM2与 碳 酸钠水溶液的摩尔比为1:2 ‑4， 所述碳酸钠水溶液的摩尔量以碳酸钠计， 碳酸钠水溶液的浓 度为2mol/L， 1,2‑二甲氧基乙烷与化 合物SM2的体积质量比为9 ‑12:1。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115057845 A 29.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中碘化铜与化合 物P2的摩尔比为1:5 ‑15、 碳酸铯与化 合物P2的摩尔比为1.2 ‑1.4:1。 10.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中N ‑甲基吡咯烷 酮与化合物P2的体积质量比为8 ‑12:1。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115057845 A 3