(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210664403.0 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 刘洪卓　王昭蒙　叶剑英　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 305/14(2006.01) C07D 493/04(2006.01)C07D 493/22(2006.01) (54)发明名称 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合 物、 制备方法和应用 (57)摘要 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合 物、 制备方法和应用， 属于医药技术领域， 具体涉 及一系列白蛋白结合型抗肿瘤药多酚衍生物的 合成、 抗肿瘤药多酚衍生物白蛋白纳米复合物的 构建及其在药物传递中的应用。 本发 明通过对抗 肿瘤药物进行多酚衍生化修饰， 提高抗肿瘤药物 对白蛋白的亲和性， 将一些原本不能通过简单微 流体混合的方式制备成白蛋白纳米粒的药物转 变为能通过简单混合制备成白蛋白结合型纳米 粒的多酚衍生物， 为一些蛋白结合率较差的药物 开发其白蛋白纳米粒提供新的思路和机会， 也为 丰富和开发不同种类药物的白蛋白结合型纳米 制剂提供新的策略和选择， 以满足临床上对不同 种类高端化疗制剂的迫切需求。 权利要求书2页 说明书16页 附图17页 CN 115212314 A 2022.10.21 CN 115212314 A 1.一种白蛋白结合型抗肿瘤药， 其特征在于， 其为与白蛋白具有亲和性的抗肿瘤药物 多酚衍生物， 结构通式如下： 其中， Drug为含有羟基、 羧基、 羰基、 硫醇或胺基的选自紫杉烷类、 蒽环类、 核苷类、 喜树 碱类、 铂类、 长春碱类、 泊苷类、 青蒿素类化合物、 大环内酯类、 萜类化合物的抗肿瘤药物； 该 抗肿瘤药物通过Linker与Spacer连接； 其中， Linker为酯、 酰胺、 亚胺、 肟、 腙、 碳酸酯、 氨基 甲酸酯、 硼酸酯、 氧化草酸酯、 单硫醚键、 单硒醚键、 二硫醚键、 二硒醚键、 二硫键、 二硒键、 三 硫键或酮缩硫醇键； Spacer 为含或不含杂原子的烷基链、 含双键或不含双键的烷基链， 所述 杂原子为O、 S或N； n是整数1～3 。 2.根据权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为紫杉 醇、 多西他赛、 卡巴他赛、 鬼臼毒素、 雷公藤甲素、 拉洛他赛、 雷帕霉素、 SN ‑38、 熊果酸、 齐墩 果酸及甘草次酸， 所述的抗肿瘤药物多酚衍生物中， 抗肿瘤药物的羟基通过酯键与酚酸类 化合物连接， 酯 键在体内酯酶的作用下发生断裂， 释放出抗肿瘤药， 所述的酚酸类化合物包 括咖啡酸、 对 ‑香豆酸、 阿魏酸、 芥子酸、 迷迭香酸、 4 ‑羟基苯乙酸、 4 ‑羟基苯甲酸、 3,4 ‑二羟 基苯甲酸、 3,4,5 ‑三羟基苯甲酸及3,4 ‑二羟基苯乙酸。 3.根据权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药， 其特征在于， 其为如下所示紫杉醇多 酚衍生物、 多西他赛多酚衍生物、 卡巴他赛多酚衍生物、 鬼臼毒素多酚衍生物、 雷公藤甲素 多酚衍生物中任一种： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115212314 A 24.一种药物 组合物， 其特征在于， 包含权利要求1 ‑3任一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤 药或其在药 学上可接受的盐和赋 形剂。 5.一种权利要求3所述的白蛋白结合型抗肿瘤药的合成方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： 在无水碳酸钾的催化下， 4 ‑羟基苯甲酸， 或3,4 ‑二羟基苯甲酸， 或3,4,5 ‑三羟基苯甲 酸， 或3,4 ‑二羟基苯乙酸与溴化苄反应， 得到4 ‑苄氧基苯甲酸， 或3,4 ‑二(苄氧基)苯甲酸， 或3,4,5‑三(苄氧基)苯甲酸， 或3,4 ‑二(苄氧基)苯乙酸； 在DMAP， EDCI， HOBT的催化下， 4 ‑苄 氧基苯甲酸， 或3,4 ‑二(苄氧基)苯甲酸， 或3,4,5 ‑三(苄氧基)苯甲酸， 或3,4 ‑二(苄氧基)苯 乙酸与抗肿瘤药物反应， 分离纯化得到中间体化合物； 该中间体化合物经钯碳加氢催化， 脱 掉保护基， 经分离纯化得到抗肿瘤药物多酚 衍生物。 6.一种抗肿瘤药物多酚衍生物白蛋白纳米复合物， 其特征在于， 该纳米复合物包含权 利要求1‑3任一项所述的抗肿瘤药物多酚衍生物和白蛋白； 所述抗肿瘤药物多酚衍生物和 白蛋白的重量比为(1:40)～(10:1)； 所述的白蛋白为人血清白蛋白、 牛血清白蛋白或鼠血 清白蛋白。 7.一种权利要求6所述的抗肿瘤药物多酚衍生物白蛋白纳米复合物的制备方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 将抗肿瘤药物多酚衍生物溶解到有机溶剂中作为有机相， 白蛋白溶解至去离子水中， 作为水相， 有机相和水相经快速微流混合后， 抗肿瘤药物多酚衍生物与白蛋白自发形成均 匀的纳米复合物； 所述的有机溶剂为丙酮、 乙醇、 甲醇、 乙腈或四氢呋喃中的一种或几种混 合溶剂； 抗肿瘤药物多酚 衍生物与白蛋白的重量比为(1:40)～(10:1)。 8.一种权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药， 或权利要求4所述的药物组合物， 或 权利要求6所述的纳米复合物在制备 药物传递系统中的应用。 9.一种权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药， 或权利要求4所述的药物组合物， 或 权利要求6所述的纳米复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.一种权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药， 或权利要求4所述的药物组合物， 或 权利要求6所述的纳米复合物在制备注射给 药、 口服给 药或局部给 药系统中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115212314 A 3