(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210670160.1 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 黄河科技学院 地址 450005 河南省郑州市航海中路94 号 (72)发明人 黄涛　贾安　黄小强　林朝阳　 刘顺和　常志光　 (74)专利代理 机构 郑州博派知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 41137 专利代理师 荣永辉 (51)Int.Cl. C07D 491/18(2006.01) C07C 309/14(2006.01) C07D 307/62(2006.01) A61K 31/4748(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 汉防己甲素衍 生物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了三种新型汉防己甲素衍生物， 分别为5‑溴‑汉防己甲素磷酸盐、 5 ‑溴‑汉防己甲 素牛磺酸盐和5 ‑溴‑汉防己甲素抗坏血酸盐； 本 发明还公开了上述化合物的制备方法， 包括首先 制备5‑溴‑汉防己甲素中间体， 再使其与相应的 酸反应生 成盐； 以及他们在制备抗肿瘤药物中的 应用， 尤其是肝癌和胃癌。 权利要求书1页 说明书6页 附图8页 CN 114933601 A 2022.08.23 CN 114933601 A 1.一种汉防己甲素衍生物， 所述衍生物选自于5 ‑溴‑汉防己甲素磷酸盐、 5 ‑溴‑汉防己 甲素牛磺酸盐和5 ‑溴‑汉防己甲素抗坏血酸盐中的任意 一种。 2.一种药物组合物， 所述药物组合物包含权利要求1所述的汉防己甲素衍生物作为活 性化合物， 以及药 学上可接受的辅料。 3.根据权利要求2所述的药物组合物， 其中， 所述辅料包括药学领域已知的稀释剂、 赋 形剂、 崩解剂、 防腐剂、 溶剂、 增稠剂、 增溶剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 吸收促进剂、 表面活 性剂、 润滑剂、 稳定剂、 香味剂、 甜味剂及色素。 4.根据权利要求2所述的药物组合物， 其中， 所述药物组合物型为片剂、 胶囊剂、 散剂、 颗粒剂、 丸剂、 溶 液剂、 悬浮液、 糖浆、 口腔含片、 舌下含片、 注射剂、 软膏剂、 栓剂或吸入剂。 5.根据权利要求1所述的汉防己甲素衍 生物的制备 方法， 所述方法包括如下步骤： 步骤1： 将汉防己甲素溶解于溶剂中， 在冰浴下缓慢加入溴的冰醋酸溶液， 反应完成后 加入冰水混合物将反应淬灭， pH调节至中性 或弱碱性， 氯仿萃 取后， 有机相合并、 干燥、 纯化 得到5‑溴汉防己甲素； 步骤2： 将5 ‑溴汉防己甲素和磷酸、 牛磺酸或抗坏血酸溶解于溶剂中， 室温搅拌， 得到固 体化合物。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其中， 步骤1中所用的溶剂在三氟乙酸和水的混合 物， 优选三氟乙酸和水的比例为2:1—1:1。 7.根据权利要求5所述的制备方法， 其中， 步骤1中采用色谱柱分离法对5 ‑溴汉防己甲 素进行纯化， 优选用氯仿： 甲醇＝20： 1作为洗脱剂。 8.根据权利要求5所述的制备方法， 其中， 步骤2中， 当5 ‑溴汉防己甲素与磷酸反应时， 采用二氯甲烷作为溶剂； 当5 ‑溴汉防己甲素与牛磺酸或抗坏血酸反应时， 采用乙醇和二氯 甲烷的混合液作为溶剂， 乙醇和二氯甲烷的比优选 3:1—5:1。 9.根据权利要求1所述的汉防己甲素衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途， 其中， 所述肿 瘤为肝癌或胃癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114933601 A 2汉防己甲素衍生物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学领域， 具体涉及新型汉防己甲素衍生物、 所述汉防己甲素衍 生物的制备 方法， 以及所述汉防己甲素衍 生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]汉防己甲素是一种双苄基异 喹啉类生物碱， 是传统中药粉防己的主要活性成分， 具有消炎镇痛， 降血压、 抗缺氧性肺动脉高压、 抗炎等作用， 临床用于治疗高血压病、 心 律失 常、 肺纤维化等疾病。 目前国内外 关于汉防己甲素的研究报道主要侧重于其临床治疗矽肺， 抗肿瘤机制、 放化疗增敏、 逆转多药耐药、 提取分离等方面。 天然产物具有良好的抗肿瘤活 性， 对其进行化学结构的修饰与改造， 以获得毒性低而抗肿瘤作用更为显著的药物是新药 研发的重要途径。 已有研究表明， 汉防己甲素5位的修饰可使其生物活性提高， 例如专利申 请CN103635475A公开了5 ‑位碳取代的汉防己甲素衍生物、 及其制备方法和应用， 具体公开 了在汉防己甲素5 ‑位引入‑O‑CH2‑、‑S‑CH2‑、‑N‑CH2‑、‑COO‑CH2‑等取代基而获得的汉防己 甲素衍生物， 发现其在白血病、 多发性骨髓瘤、 淋巴瘤、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 胆管细胞癌、 胰 腺癌、 肺癌、 大肠癌、 骨肉瘤、 黑色素瘤、 人宫颈癌、 神经胶质瘤、 鼻咽癌、 喉癌、 食管癌、 中耳 肿瘤、 前列腺癌等疾病中的治疗应用。 类似地， CN112480140A公开了C5 ‑位取代汉防己甲素 衍生物及其制备方法， 其5 ‑位取代基为氰基、 醛基、 取代氨基等。 可见， 目前对汉防己甲素的 结构改造主要集中对其5位进 行修饰引入氨基、 炔基和芳香基团， 并在一定程度上提高了其 抗肿瘤、 肝纤维化的活性。 [0003]本领域仍需要更多抗肿瘤活性更 佳的新型化 合物。 发明内容 [0004]发明人以汉防己甲素为先导化合物， 在低温下进行5位溴取代， 生成中间体5 ‑溴汉 防己甲素， 再通过中间体5 ‑溴汉防己甲素与酸反应生成新的化合物， 经MTT法测 定， 证明了 新化合物的抗肿瘤活性优于汉防己甲素 先导化合物， 从而完成本发明。 [0005]因此， 在一个方面， 本发明提供了一种汉防己甲素衍生物， 所述衍生物选自于5 ‑ 溴‑汉防己甲素磷酸盐、 5 ‑溴‑汉防己甲素牛磺酸盐和 5‑溴‑汉防己甲素抗坏血酸盐中的任 意一种。 [0006]在另一个方面， 本发明提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含5 ‑溴‑汉防己甲 素磷酸盐、 5 ‑溴‑汉防己甲素牛磺酸盐或5 ‑溴‑汉防己甲素抗坏血酸盐作为活性化合物， 以 及药学上可接受的辅料。 [0007]进一步地， 所述辅料包括药学领域已知的稀释剂、 赋形剂、 崩解剂、 防腐剂、 溶剂、 增稠剂、 增溶剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 润滑剂、 稳定剂、 香味 剂、 甜味剂及色素等。 [0008]进一步地， 所述药物组合物型为片剂、 胶囊剂、 散剂、 颗粒剂、 丸剂、 溶液剂、 悬浮 液、 糖浆、 口腔含片、 舌下含片、 注射剂、 软膏剂、 栓剂或吸入剂等。说　明　书 1/6 页 3 CN 114933601 A 3