(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210665131.6 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 中南大学 地址 410083 湖南省长 沙市岳麓区麓山 南 路932号 (72)发明人 胡忠良　吴听潮　杜瑶　 (74)专利代理 机构 长沙市融智专利事务所(普 通合伙) 43114 专利代理师 袁靖 (51)Int.Cl. A61K 31/194(2006.01) A61K 31/4188(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 2-HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的 应用及制剂 (57)摘要 本发明提供了2 ‑HG在制备IDH野生型胶质瘤 治疗制剂中的应用及制剂。 2 ‑HG与替莫唑胺联合 用于制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂。 两者联用 既能改善替莫唑胺的药物敏 感性， 又能发挥2 ‑HG 在IDH野生型胶质瘤方面的作用， 协同增强了替 莫唑胺的治疗效果； 两药联合使用也可以增加对 IDH野生型胶质瘤的生长抑制与减少受损DNA 的 修复， 有益于对替莫唑胺耐药患者的治疗与预 后。 本发明联合用药能应用于制备治疗IDH野生 型脑胶质瘤药物中， 具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 115006381 A 2022.09.06 CN 115006381 A 1.2‑HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的应用。 2.根据权利 要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的IDH野生型胶质瘤治疗制剂包括： 2 ‑ HG与替莫唑胺。 3.根据权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述的IDH野生型胶质瘤治疗制剂中包 含浓度不超过1mM的替莫唑胺和浓度不超过10mM的2 ‑HG。 4.一种IDH野生型胶质瘤治疗制剂， 其特 征在于， 包 含2‑HG与替莫唑胺。 5.根据权利 要求4所述的IDH野生型胶质瘤治疗制剂， 其特征在于， 包含浓度不超过1mM 的替莫唑胺和浓度不超过10mM的2 ‑HG。 6.2‑HG在制备提升替莫唑胺治疗IDH野生型胶质瘤药物敏感性制剂中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 所述的提升替莫唑胺治疗IDH野生型胶质瘤药物敏感性 制剂包含浓度不超过1mM的替莫唑胺和浓度不超过10mM的2 ‑HG。 8.一种提升替莫唑胺治疗IDH野生型胶质瘤药物敏感性制剂， 其特征在于， 包含2 ‑HG与 替莫唑胺。 9.根据权利要求8所述的提升替莫唑胺治疗IDH野生型胶质瘤药物敏感性制剂， 其特征 在于， 包含浓度不超过1mM的替莫唑胺和浓度不超过10mM的2 ‑HG。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115006381 A 22‑HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制剂中的应用及制剂 技术领域 [0001]本发明属于胶质瘤治疗技术领域， 具体涉及2 ‑HG在制备IDH野生型胶质瘤治疗制 剂中的应用和具体的治疗制剂。 背景技术 [0002]胶质母细胞瘤是成人最常见且恶性程度最高的原发颅内肿瘤， 也是高度浸润性脑 肿瘤， 占所有原发恶性脑肿瘤的47.7％， 占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的32％， 全世 界胶质瘤的年 发病率约为每10万人中就 发生6例， 其中， 男性被诊断为胶质瘤的可能性是女 性的1.6倍。 患者预后差， 绝大多数患者死于诊断后15 ‑18个月内， 5年存活率仅5.6％。 目前， 对于恶性胶质瘤的治疗主要包括手术治疗、 放疗、 化疗、 靶向治疗和免疫疗法， 然而， 大多 数 胶质瘤是侵袭性的， 难以治疗， 主要是因为肿瘤与周围脑组织之间的边界尚不清楚， 所以， 胶质母细胞瘤的治疗与预后一 直是全球性的难题之一。 [0003]胶质母细胞瘤根据异柠檬酸脱氢酶(isocitr ate dehydrogenase， IDH)是否突变 分为IDH野生型胶质母细胞瘤和ID H突变型胶质母细胞瘤(现在称为IDH突变型星形细胞瘤， WHO4级)， 其中IDH野生型胶质母细胞瘤占所有胶质母细胞瘤的90％， 预后差； 而IDH突变型 胶质母细胞瘤预后明显优于IDH野生型胶质母细胞瘤， 总体生存时间是IDH野生型的2.4倍； IDH突变型胶质瘤也显示更好的治疗反应， 但其机制尚未明确。 [0004]IDH突变包括IDH1突变和IDH2突变， 产生过量的肿瘤代谢产物2 ‑羟戊二酸(2 ‑ hydroxyglutarate， 2 ‑HG)， 引起代谢重编程(metabolic  reprogramming)， 调节肿瘤细胞的 表观遗传学改变， 表观遗传学改变调节基因表达， 主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。 ID H突 变诱导胶质瘤细胞出现CpG岛甲基化表型(glio ma CpG island methylation  phenotyp， G ‑ CIMP)， 是胶质瘤CpG岛甲基化的分子基础， 能重构肿瘤细胞甲基化谱和转录谱。 CRISPR ‑ Cas9介导的基因编辑技术敲除IDH1  R132H突变， 2 ‑HG含量降低， 引起基因组范围的去甲基 化。 [0005]替莫唑胺(temozolomide， TMZ)是临床治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物， 也仅能 将患者中位生存期从12个月延长至14.1个月。 其作用机制为诱导DNA嘌呤第六位氧原子的 甲基化， 造成DNA烷基化损伤， 进而形成DNA交联， 导致肿瘤细胞死亡。 MGMT(O ‑6‑甲基鸟嘌 呤‑DNA甲基转移酶， O6 ‑meG)是一种DNA错配修复蛋 白， 能修复被TMZ造成的损伤， 诱导肿瘤 细胞对TMZ耐药。 染色体10q的缺 失是MGMT失活的一种形式， 已有研究表明， 在使MGMT启动子 甲基化与使染色体10q的缺失使MGMT发生双重失活后， 确诊患者的总生存期 显著延长， 况且 在此情况下同时辅以TMZ的治疗患者获益更大， 因此不仅MGMT的失活可作为一项对胶质瘤 治疗预后的标记物， 也能作为反应TMZ治疗有效性的指标之一。 MGMT在正常脑组织中表达， 能防止化疗药物对正常脑组织的破坏， 所以替莫唑胺是伴M GMT启动子甲基化的胶质母细胞 瘤患者的一种理想化疗药物。 [0006]本发明在IDH野生型胶质母细胞瘤细胞系中， 用2 ‑HG进行处理， 发现其可促使MGMT 启动子发生甲基化， 并且抑制MGMT的表达。 将2 ‑HG与脑胶质瘤临床一线治疗药物替莫唑胺说　明　书 1/7 页 3 CN 115006381 A 3