(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210669158.2 (22)申请日 2022.06.14 (71)申请人 天津医科 大学 地址 300070 天津市和平区气象台路2 2号 申请人 南开大学 (72)发明人 孙璐　高洁　 (74)专利代理 机构 北京思创大成知识产权代理 有限公司 1 1614 专利代理师 高爽 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种Fc融合蛋白双重靶向降解剂及应用 (57)摘要 本发明属于生物医药领域， 涉及一种Fc融合 蛋白双重靶向降解剂及应用。 所述Fc融合蛋白双 重靶向降解剂包括： 肿瘤细胞靶向肽、 免疫球蛋 白G的Fc段、 连接体、 肿瘤细胞高表达蛋白的特异 性结合肽和细胞穿膜肽。 本发明利用TRIM21和 CREPT与胰腺癌的特异相关性， 提高降解剂作用 的细胞选 择性； 同时抓住TRIM21与抗体降解剂作 用的核心——Fc段， 开发具备透膜性和靶向性的 Fc衍生化降解剂， 进而 通过该降解剂调控TRIM21 的自泛素化及其介导的自身和CREPT的双降解， 形成对TRIM21和CREP T均高表达的胰腺癌细胞的 双靶作用， 提高降解作用的选择性， 增强抗肿瘤 的效果。 权利要求书1页 说明书4页 序列表4页 附图3页 CN 115028738 A 2022.09.09 CN 115028738 A 1.一种Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 所述Fc融合蛋白双重靶向降解剂包括： 肿瘤细胞 靶向肽、 免疫球蛋白G的Fc段、 连接体、 肿瘤 细胞高表达蛋白的特异性结合肽和细胞穿膜肽。 2.根据权利要求1所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述免疫球蛋白G的Fc段 的序列如SEQ  ID NO： 1所示。 3.根据权利要求1所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述肿瘤细胞为胰腺癌细 胞， 所述肿瘤 细胞高表达蛋白为肿瘤高表达细胞周期相关蛋白CREPT。 4.根据权利要求3所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述肿瘤细胞高表达蛋白 的特异性结合肽的序列如SEQ  ID NO： 2所示。 5.根据权利要求3所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述肿瘤细胞靶向肽的序 列如SEQ ID NO： 3所示。 6.根据权利要求1所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述连接体的序列如SEQ   ID NO： 4所示。 7.根据权利要求1所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述细胞穿膜肽的序列如 SEQ ID NO： 5所示。 8.根据权利要求1所述的Fc融合蛋白双重靶向降解剂， 其中， 所述Fc融合蛋白双重靶向 降解剂的序列如SEQ  ID NO： 6所示。 9.权利要求1 ‑8中任意一项所述的Fc 融合蛋白双重靶向降解剂在制备肿瘤治疗试剂 或 肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其中， 所述肿瘤为胰腺癌， 所述肿瘤细胞为胰腺癌细 胞。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115028738 A 2一种Fc融合蛋白双重靶向降解剂及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 具体地， 涉及一种Fc融合蛋白双重靶向降解剂及应用。 背景技术 [0002]靶向蛋白降解技术(Targeted  Protein Degradation， TPD)是近年来药物研发领 域新兴的一类技术， 该技术通过功能分子(蛋白 降解剂)利用细胞内天然存在的蛋白 降解系 统(泛素‑蛋白酶体系统(Ubiquitin ‑Proteasome  System， UPS)和自噬 ‑溶酶体途径)降解疾 病相关蛋白， 从而达到治疗疾病的目的。 此类技术直接高效诱导靶蛋白 降解， 有别于传统小 分子药物抑制蛋白功能的作用方式， 从而使目前很多 “无成药性 ”的靶点具备 “成药性”， 能 够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的靶点。 [0003]通过设计蛋白降解剂同时结合E3泛素连接酶和靶蛋白， 利用细胞内的泛素 ‑蛋白 酶体系统UPS降解胞内疾病相关蛋白是靶向蛋白降解技术中发展最为迅速， 具有较好应用 前景的一类。 Tr im‑Away体系是该类技术中一个非常值得关注的系统， 其利用抗体作为蛋白 降解剂诱导胞内蛋白的高效快速降解， 整个降解过程大约只需10 ‑20min。 该系统的作用原 理借鉴的是TRIM21蛋白(Tripartite  Motif‑Containing  21)介导的抗体依赖的细胞内抗 病毒的中和作用。 由于TRIM21 同时具有Fc受体和E3泛素连接酶功能， 当细胞被抗体包被的 病毒入侵时， 处于胞内的TRIM21可通过识别抗体的Fc段， 启动自身泛素化， 招募蛋白酶体， 介导病毒在细胞内的降解。 基于此， 当靶向胞内蛋白的抗体(蛋白 降解剂)进入细胞后， 可同 时与TRIM21和靶蛋 白结合， 形成 “靶蛋白‑抗体‑TRIM21”三元复合物， 进而启动TRIM21的自 身泛素化， 招募 蛋白酶体， 最终介导靶蛋白、 TRIM21和抗体的整体降解。 相比另一类以小分 子为基础的靶向蛋白 降解嵌合体(PROTAC)分子降解剂， 抗体降解剂可靶向缺乏小分子结合 腔的蛋白， 显示出其独特的优势。 而目前很多肿瘤相关靶蛋白多缺乏有效的小分子结合腔， 难以成为小分子作用的靶点从而缺乏成药性， 因此开 发肿瘤相关靶蛋白的抗体类降解剂具 有重要的意 义。 [0004]尽管基于Trim ‑Away靶向蛋白降解作用体系的抗体降解剂， 在肿瘤治疗方面显示 出巨大的潜力， 该类降解剂的体内应用仍面临细胞选择性和透膜性差等困境。 由于泛素 ‑蛋 白酶体蛋白降解系统UPS在细胞中普遍存在， 当靶向非肿瘤特异性蛋白的降解剂进入体内 后可同时诱导正常细胞和肿瘤细胞内UPS的作用， 容易引发正常细胞内蛋白降解带来的毒 性问题， 因此提高降解剂对肿瘤细胞作用的选择性是将TPD技术应用于肿瘤靶向治疗中一 个非常重要的问题。 另外， 受抗体降解剂 透膜性差所限， 目前应用Tr im‑Away技术时， 需通过 微注射或是电转化将抗体分子导入细胞中， 这也限制了该技术在大量细胞和动物上的应 用。 发明内容 [0005]针对基于Trim ‑Away靶向蛋白降解体系的抗体降解剂所存在的细胞选择性和透膜 性差的问题， 本发 明提供了一种基于Tr im‑Away靶向蛋白降解作用体系的双重靶向降解剂，说　明　书 1/4 页 3 CN 115028738 A 3