(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210683757.X (22)申请日 2022.06.15 (71)申请人 深圳湾实验室 地址 518107 广东省深圳市光明区玉塘街 道田寮社区光侨路高科创新中心 一层 102、 二层202、 三层3 04 申请人 北京大学深圳研究生院 (72)发明人 朱振东　关良宇　车超　高振　 郑宜　向德虎　张家银　周盛福　 陈煌灿　狄曼　杨震　 (74)专利代理 机构 北京市环球律师事务所 11663 专利代理师 赵重甲 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01)C07D 231/56(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 403/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/416(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (54)发明名称 一类去泛素化酶USP25和USP28靶向抑制剂 及制备和应用 (57)摘要 本公开涉及一类去泛素化酶USP25和USP28 靶向抑制剂及制备和应用， 具体涉及式I所示的 化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶 剂化物、 多晶型物、 药学上可接受的盐或前药， 其 组合物、 制备方法和用途。 权利要求书6页 说明书41页 CN 115246832 A 2022.10.28 CN 115246832 A 1.式I所示的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化物、 多晶型物、 药学 上可接受的盐或前 药： 其中 R1选自： 氢， 卤素， C1 ‑C6烷基， C1 ‑C6烷氧基， C1 ‑C6烷基硫基， C1 ‑C6烷基氨基， 二(C1 ‑C6 烷基)氨基， C3 ‑C6环烷基氨基， C6 ‑C14芳基， 5至7元杂芳基， 其中， 所述5至7元杂芳基包含选 自N、 O、 S中的一个或多个杂原子； R2选自： H，‑N(Ra)(Rb)， ‑C(O)N(Rc)(Rd)， 其中 Ra， Rb， Rc和Rd各自独立地选自氢， 取代或未取代的C1 ‑C6烷基， 其中， 用于取代的取代 基选自氨基， 羟基， C1 ‑C6烷基氨基， 二(C1 ‑C6烷基)氨基， 3至7元含氮饱和杂环基， 未取代或 被卤素、 氰基、 C1 ‑C6烷基或卤代C1 ‑C6烷基取代的C 6‑C14芳基， 或者Ra和Rb以及Rc和Rd分别与和它们相连的氮一起形成未取代或氨基、 硝基、 卤素取 代的3至7元饱和杂环， 其中， 该3 至7元饱和杂环包 含1或2个选自N、 O、 S的杂原子； R3， R4， R5各自独立地选自： 氢， 卤素， C1 ‑C6烷基， C1 ‑C6烷氧基， 卤代C1 ‑C6烷基， 卤代C1 ‑ C6烷氧基， C1 ‑C6烷基磺酰基； A1和A2各自独立 地为N或C‑R6， 其中， R6选自： 氢， C1 ‑C6烷基， 卤代C1 ‑C6烷基； X和Y各自独立地选自N和C ‑R7， 其中， R7选自： 氢， 未取代或氨基取代的4至7元含氮饱和 杂环基； n为1， 2或3 。 2.权利要求1所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化物、 多晶型 物、 药学上可接受的盐或前 药： 其中， R1选自： 氢， 卤素， C1 ‑C3烷基， C1 ‑C3烷氧基， C1 ‑C3烷基硫基， C1 ‑C3烷基氨基， 二 (C1‑C3烷基)氨基， C3 ‑C4环烷基氨基， C6 ‑C10芳基， 5至6元杂芳基， 其中， 所述5至6元杂芳基 包含选自N、 O、 S中的一个或多个杂原子； 优选地， R1选自： 氢， 苯基， 噻吩基， 卤素， 甲基， 乙基， 异丙基， 甲氧基， ‑S‑CH3，‑N(CH3)2，‑ NH‑C3H7，‑NH‑环丁基。 3.权利要求1或2所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化物、 多晶 型物、 药学上可接受的盐或前 药： 其中， R2选自： H，‑N(Ra)(Rb)， ‑C(O)N(Rc)(Rd)， 其中 Ra， Rb， Rc和Rd各自独立地选自氢， 取代或未取代的C1 ‑C4烷基， 其中， 用于取代的取代 基选自氨基， 羟基， C1 ‑C4烷基氨基， 二(C1 ‑C4烷基)氨基， 3至6元含有1或2个氮原子的饱和 杂环基， 未 取代或卤素、 氰基、 C1 ‑C4烷基或卤代C1 ‑C4烷基取代的C 6‑C10芳基， 或者Ra和Rb以及Rc和Rd分别与和它们相连的氮一起形成未取代或氨基取代的4至6元 饱和杂环， 其中， 该4至 6元饱和杂环包 含1或2个N原子；权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115246832 A 2优选地， R2选自： H，‑NH‑(CH2)2‑NH2，‑NH‑(CH2)3‑NH2，‑NH‑(CH2)4‑NH2，‑NH‑(CH2)2‑NH‑ CH3，‑NH‑(CH2)2‑N(CH3)2，‑N(CH3)‑(CH2)2‑NH‑CH3，‑NH‑(CH2)2‑OH，‑C(O)NH‑(CH2)2‑NH2， 哌嗪 基， 4.权利要求1至3 中任一项所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化 物、 多晶型物、 药 学上可接受的盐或前 药： 其中， R3， R4， R5各自独立地选自： 氢， 卤素， C1 ‑C4烷基， C1 ‑C4烷氧基， 卤代C1 ‑C4烷基， 卤 代C1‑C4烷氧基， C1 ‑C4烷基磺酰基； 优选地， R3， R4， R5各自独立地选自： 氢， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 甲氧基， 乙氧基， 卤 素，‑CF3，‑OCF3，‑SO2‑CH3。 5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化 物、 多晶型物、 药 学上可接受的盐或前 药： 其中， A1和A2各自独立 地为N或C‑Ra， 其中， R6选自： 氢， C1 ‑C4烷基， 卤代C1 ‑C4烷基； 优选地， A1是CH， N或C‑CF3； A2是CH或N。 6.权利要求1至5任一项所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化 物、 多晶型物、 药 学上可接受的盐或前 药： 其中， X和Y各自独立地选自N和C ‑R7， 其中， R7选自： 氢， 未取代或氨基取代的5至6元含有 1或2个氮 原子的饱和杂环基； 优选地， X是CH或N； Y是N或C‑R7， 其中 R7选自： 氢， 哌嗪基， 7.权利要求1所述的化合物或其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂化物、 多晶型 物、 药学上可接受的盐或前 药， 其中所述 化合物如下 所示：权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 115246832 A 3