(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210681493.4 (22)申请日 2022.06.15 (71)申请人 黄河科技学院 地址 450005 河南省郑州市二七区航海中 路94号 (72)发明人 陈林　郭继倩　余娇　王鑫杨　 李丹丹　郭庆丰　张娟娟　尹震花　 (74)专利代理 机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 专利代理师 张丽 (51)Int.Cl. A61K 31/404(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 31/555(2006.01) (54)发明名称 可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学技术领域， 具体涉及可 皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用。 本发明通过 单独使用可皆霉素或者将可皆霉素与顺铂 （或者 奥沙利铂） 联合使用， 作用于不同肿瘤细胞， 表现 出不同的抑制效果， 具有广泛抗肿瘤作用， 其中， 对人结肠癌细胞SW620的抑制作用最强。 实验结 果表明， 可皆霉素能有效降低p ‑MEK蛋白、 p ‑ERK 蛋白及细胞凋亡蛋白bcl ‑2表达， 所以可皆霉素 能够作用于肿瘤细胞凋亡和周期过程， 发挥抗肿 瘤作用。 本发 明实验结果表明可皆霉素与顺铂联 用对人结肠癌 细胞SW620的增殖具有较强的抑制 作用， 本发明通过将可皆霉素和顺铂联合用药， 为结肠癌治 疗提供新的方法和策略。 权利要求书1页 说明书8页 附图3页 CN 114869882 A 2022.08.09 CN 114869882 A 1.可皆霉素、 或可皆霉素 联合顺铂或奥沙利铂在制备抗肿瘤药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括人结直肠癌、 人肺腺癌、 人肝 癌、 人食管癌、 人胰腺癌和人胃癌。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 单独使用可皆霉素时， 可皆霉素浓度为 （0.08‑20） μM， 处 理时间为24 ‑48h， 能够抑制肿瘤 细胞的增殖或促进肿瘤 细胞的凋亡。 4.根据权利要求2或3所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞SW620、 人肝癌细胞HepG2、 人肺癌细胞A549、 人肺癌细胞NCI ‑1975或人肺癌细胞NCI ‑1650。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 可皆霉素和顺铂在联合应用时， 可皆霉素 和顺铂一次性添加使用或分多次连续添加使用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 当可皆霉素和顺铂一次性添加使用时， 可 皆霉素和顺铂的摩尔比为1： （0.25 ‑64） ， 处理时间为24 ‑48 h。 7.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 可皆霉素联合顺铂在制备抑制结肠癌细胞 增殖或促进其凋亡 药物中的应用， 所述结肠癌细胞为SW620 。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 可皆霉素浓度为 （0.3125 ‑5） μM， 顺铂浓度 为 （1.25‑20） μM， 处 理时间为24 ‑48h时， 能够抑制癌细胞的增殖或促进癌细胞的凋亡。 9.一种含有可皆霉素的抗肿瘤药物组合物， 其特征在于， 包括可皆霉素或其盐， 以及顺 铂或奥沙利铂。 10.根据权利要求9所述的药物组合物， 其特征在于， 可皆霉素和顺铂或奥沙利铂的摩 尔比为1： （0.25 ‑64） 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114869882 A 2可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技 术领域， 具体涉及可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤， 多发于直肠与乙状结肠交界处， 发病率排在胃 肠道肿瘤的第3位。 结肠癌主要为腺癌、 黏液腺癌、 未分化癌， 大体形态呈息肉状、 溃疡型等。 结肠癌可沿肠壁环行发展， 沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层 浸润， 除经淋巴管、 血流转移 和局部侵犯外， 还可向腹腔内种植或 沿缝线、 切口面扩散转移。 [0003]现有技术中， 常规的结肠癌治疗方式以手术、 放疗和化疗为主。 其中， 结肠癌治疗 国际上公认的标准疗法是5 ‑FU(5‑氟尿嘧啶)+LV(甲酰四氢叶酸)为基础的化疗方案， 另外， 奥沙利铂 与顺铂的抗癌谱不完全相同， 无 交叉耐药性， 且与5 ‑FU有协同作用， 也可以用于结 肠癌的结合治疗。 [0004]相较于临床常用的免疫治疗药物(PD ‑1/PD‑L1)， 靶向治疗具有多作用靶点、 副反 应效小、 增效减毒等优势。 随着靶向治疗渐趋成熟， 目前用于临床的结肠癌靶向治疗药物主 要是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶向的药物， 包括西妥昔单抗(Cetuximab)和帕尼单抗 (Panitumumab)， 二 者还可以与奥沙利铂、 伊 立替康等联用进行 结合治疗。 [0005]近年来随着肿瘤免疫微环境变化在肿瘤发生、 发展、 转移、 复发机制的研究， 免疫 治疗成为近年结肠癌研究的热点， 相较于传统的临床方案， 免疫治疗法使用的免疫检查点 抑制剂在错配修复缺陷或者 转移性结肠癌及非转移性结肠癌临床治疗中作用显著。 [0006]除此之外 的治疗方法还包括转移性结肠癌转化治疗、 中药结合放化疗治疗、 基因 治疗等。 其中， 基因治疗包括癌基因和抑癌基因的治疗、 RNA干扰、 自杀基因治疗、 基因免疫 治疗等， 针对癌基因的过度活化可用反义基因治疗方法阻断其异常表达， 调节细胞 的增殖 分化。 [0007]临床上常常将不同治疗方案进行组合， 目的是在保持或提高疗效的前提下降低药 物产生的总体不良毒性反应， 但是在具体的治疗过程中， 依然存在患者出现不同程度的不 良反应， 包括严重的肝毒性、 肾毒性、 心脏毒性、 肺毒性等， 因此， 寻找高效、 低毒的抗结肠癌 药物迫在眉睫。 [0008]真菌作为微生物的一大类群， 是医药工业重要来源。 目前从真菌中发现了多种药 物如环孢菌素、 洛伐他丁、 赭曲霉毒 素、 青霉素等， 不仅具有良好的药学性能， 而且 具有绿色 可持续的特点， 因此， 从真菌中挖掘抗结肠癌药物具有科 学性和可 行性。 [0009]基于上述结肠癌不 同治疗方案中存在的问题， 本申请利用真菌天然产物， 结合分 子生物学、 微生物学、 药物化学、 生物信息学等实验方法， 展开对黄河三角洲土壤真菌中抗 结肠癌活性成分进行研究， 为 新型抗结肠癌药物的研发提供活性先导 化合物。 [0010]发明人前期研究了可皆霉素在抗炎药物中、 抗凝血药物中的作用(参见中国专利 CN106377525A可皆霉素在制备抗凝血药物中的应用、 CN106176719A可皆霉素在制备抗炎药 物中的应用)， 同时还从采自黄河三角洲土壤的真菌(狭旋毛壳)中获得了具有一定活性的说　明　书 1/8 页 3 CN 114869882 A 3